História Natural em Pacientes Fabry com Mutação IVS4+919G>A

A doença de Fabry é causada pela deficiência ou ausência da atividade da alfa-galactosidase A (α-Gal A), levando à deposição progressiva de glicoesfingolipídios, principalmente globotriaosilceramida (Gb3), nos lisossomos de múltiplos tecidos e órgãos. A frequência da doença de Fabry clássica foi estimada em uma em 40.000, e seus sintomas geralmente se manifestam durante a infância, incluindo acroparestesias, angioceratoma, opacidades da córnea e anidrose (Desnick et al. 2001; Ries et al. 2005). Originalmente considerado menos grave em mulheres (Desnick et al. 2001), evidências mais recentes indicam que os sintomas desse distúrbio ligado ao cromossomo X podem se manifestar tão severamente em mulheres quanto em homens (Mehta et al. 2004; Wilcox et al. 2008) , embora geralmente ocorram mais tarde na vida e mostrem maior variação na gravidade entre pacientes do sexo feminino (Deegan et al. 2006).

Fenótipos atípicos de início tardio foram relatados sem esses sintomas clássicos, mas apresentam doença cardíaca (Nakao et al. 1995), renal (Nakao et al. 2003) ou cerebrovascular (Brouns et al. 2010). A frequência da doença de Fabry atípica é desconhecida, mas foi sugerido que seja mais comum do que se acreditava anteriormente (Nakao et al. 1995). Em Taiwan, o Dr. Niu revelou pela primeira vez uma incidência surpreendentemente alta (aproximadamente um em 1.600 homens) de uma mutação de splicing de GLA variante cardíaca, IVS4+919G>A, na triagem neonatal (Chong et al. 2008). Os homens afetados com a mutação IVS4+919G>A geralmente não apresentam angioqueratomas, acroparestesias, hipoidrose, anormalidades gastrointestinais e opacidades da córnea que são características do fenótipo clássico, de início precoce e mais grave e podem manifestar doença cardíaca com HVE levando a CMH no terceiro até a sexta década de vida (Desnick et al. 2001, von Scheidt W, et al. 1991, Nakao et al. 1995, Nakao et al. 2003). No estudo do Dr. Niu, os pacientes portadores da mutação IVS4 + 919G > A e com mais de 40 anos apresentaram maior prevalência de cardiomiopatia hipertrófica (72% dos homens e 35% das mulheres) (Tai et al., 2012). A biópsia endocárdica desses pacientes com cardiomiopatia hipertrófica mostrou acúmulo significativo de Gb3 nos cardiomiócitos, que é a alteração patológica típica em pacientes com doença de Fabry clássica. O estudo anterior de Lin et al (Lin et al. 2010) mostrou que uma alta proporção de adultos (>40 anos de idade) portadores da mutação IVS4 +919G>A apresentou microalbuminúria e tortuosidade dos vasos retinianos, mas os sintomas envolvendo esses órgãos foram muito leves e não causou morbidade significativa. Embora a mutação hotspot IVS4+919G>A esteja agora sendo observada com maior frequência, a compreensão do curso natural da variante cardíaca da doença de Fabry com essa mutação específica permanece limitada.

Objetivo primário :

• Mapear a árvore genealógica do IVS4 e identificar os portadores obrigatórios com a mutação Fabry de início tardio do hotspot chinês IVS4+919G>A por meio da análise de pedigree.
• Explorar e aprimorar a compreensão da manifestação clínica, gravidade da doença e história natural do paciente com a mutação de Fabry de início tardio do hotspot chinês IVS4+919G>A em Taiwan.

Ponto Final Primário:

- Completude do mapeamento da árvore genealógica IVS4 e identificação obrigatória do portador em seu pedigree familiar.

Definição de integridade da árvore genealógica:

- Registre a primeira geração (recém-nascido), pelo menos um membro da segunda (pai) e terceira geração (avô) para um mapeamento completo da árvore genealógica IVS4.

Ponto final secundário:

- Coletar e analisar histórico médico, dados de avaliação genética e bioquímica. Realize medição de eGFR e albumina para creatinina (ACR) para avaliação da função renal, Realize ecocardiografia e eletrocardiografia para avaliação da função cardíaca.