派姆单抗和米非司酮在晚期 HER2 阴性乳腺癌患者中的研究

纳入标准：

两个队列共有

• 患者必须患有经组织学证实的转移性或局部晚期且不可切除的乳腺癌。
• 患者必须患有 RECIST 1.1 定义的可评估疾病，通过 CT 扫描或临床检查卡尺测量的肿瘤病灶 > 10 毫米或短轴淋巴结≥ 15 毫米。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 年龄 ≥ 18 岁。 由于目前没有关于派姆单抗联合米非司酮用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,000/mcL
  • 血小板 ≥ 80,000/mcL
  • 正常机构范围内的总胆红素
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构正常上限
  • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 平方米
  • INR ≤ 1.5 x ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂的预期用途治疗范围内。

• 有生育能力的女性（定义为性成熟女性，未接受子宫切除术、双侧卵巢切除术，或在研究入组前至少连续 24 个月未自然绝经）必须：

  • 从开始方案治疗前至少 28 天开始，在研究药物治疗期间，以及最后一次治疗后 6 个月内，承诺戒除异性接触或同意不间断地使用有效避孕措施。
  • 筛查时血清妊娠试验 (β -hCG) 结果为阴性。
• 男性受试者在参与研究期间与怀孕女性或有生育能力的女性发生性接触时、剂量中断期间以及方案终止后 6 个月内必须禁欲或同意使用安全套，即使他已经成功进行了输精管结扎术。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 允许任何数量的先前疗法。
• 患者必须同意治疗前和治疗中的研究活检
• 患者必须患有可测量的疾病。

队列 1 (TNBC)：

• 诊断为三阴性乳腺癌（IHC 定义为 ER < 1%，IHC 定义为 PR < 1%，ASCO CAP 指南定义为 Her 2 阴性）。
• TNBC 患者可能会被纳入剂量扩展队列 A，并接受过任何数量的先前治疗线（患者将被允许在前线环境中登记）。

队列 2 (HR+)：

• 诊断为 ER+ 和/或 PR+ 乳腺癌（IHC 定义为 ER/PR > 1%）。
• ER+ 和/或 PR+ 乳腺癌患者必须在至少 2 线内分泌治疗中取得进展，除非 ER/PR 表达低（< 10% 阳性）或弱表达，并且治疗医师认为内分泌治疗不合适。

排除标准：

• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 在进入研究之前接受过化学疗法或放射疗法的患者必须从不良事件中恢复到 1 级。禁止在研究治疗开始后 3 个月内进行放射治疗，因为在最近接受放射疗法的患者中观察到严重的皮疹。
• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
• 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 药物或米非司酮治疗
• 已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在治疗前至少 7 天未使用类固醇。
• 归因于与派姆单抗或米非司酮具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 不受控制的并发医学或精神疾病会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为米非司酮是一种具有潜在致畸作用的堕胎药。
• 由于母亲接受米非司酮治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲希望参加本研究，则应停止母乳喂养。
• 由于可能与帕博利珠单抗和/或米非司酮发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有活动性非感染性肺炎的证据
• 有需要静脉全身治疗的活动性感染
• 在第一次治疗前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。
• 患有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、已知的活动性乙型肝炎病毒（例如 HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如 检测到 HCV RNA [定性]) 感染。
• 长期或同时使用皮质类固醇治疗，而不是方案中详述的术前用药或支持性治疗。 生理剂量的类固醇（例如 相当于或少于每天口服泼尼松 10 毫克）是允许的，不需要批准。
• 米非司酮既能抑制 CYP3A4，又能诱导 CYP3A4。 将米非司酮添加到预先存在的药物治疗方案中可能会导致具有显着 CYP3A4 代谢的药物的血浆药物浓度轻度和暂时增加。 作为 CYP3A4 强诱导剂的药物，如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷汀、圣约翰草，可能会降低血浆米非司酮水平。 预计强 CYP3A4 抑制剂药物会导致血浆米非司酮浓度的最大增加。
• 米非司酮可能会增加伴随药物的血浆药物浓度，代谢由 CYP2C9/CYP2C8 介导。 增幅最大的药物是那些代谢主要或完全由 CYP2C9/2C8 介导的药物，包括：非甾体抗炎药 (NSAID) 和华法林。
• 有活动性非感染性肺炎/间质性肺病的证据需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。