Estudio de pembrolizumab y mifepristona en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo avanzado

Criterios de inclusión:

Común a ambas cohortes

• Los pacientes deben tener cáncer de mama histológicamente confirmado que sea metastásico o localmente avanzado e irresecable.
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable según la definición de RECIST 1.1 con lesión tumoral > 10 mm por tomografía computarizada o medición con calibre en el examen clínico o ganglio linfático ≥ 15 mm en el eje corto.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de pembrolizumab en combinación con mifepristona en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • plaquetas ≥ 80.000/mcL
  • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × límite superior institucional de la normalidad
  • aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto con anticoagulantes.

• Las mujeres en edad fértil (definidas como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía, una ovariectomía bilateral o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos antes de la inscripción en el estudio) deben:

  • Comprometerse a la abstinencia del contacto heterosexual o aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción desde al menos 28 días antes de comenzar la terapia del protocolo, mientras esté tomando la medicación del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia.
  • Tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (β-hCG) en la selección.
• Los sujetos masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil mientras participan en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del protocolo, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Se permite cualquier número de terapias previas.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para las biopsias de investigación antes y durante el tratamiento.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

Cohorte 1 (TNBC):

• Tener diagnóstico de cáncer de mama triple negativo (definido como ER < 1 % por IHC, PR < 1 % por IHC, Her 2 negativo según las pautas ASCO CAP).
• Los pacientes con TNBC pueden inscribirse en la cohorte A de expansión de dosis con cualquier número de líneas de terapia previas (los pacientes podrán inscribirse en el entorno de primera línea).

Cohorte 2 (HR+):

• Tener un diagnóstico de cáncer de mama ER+ y/o PR+ (definido como ER/PR > 1% por IHC).
• Los pacientes con cáncer de mama ER+ y/o PR+ deben haber progresado en al menos 2 líneas de terapia endocrina, a menos que la expresión de ER/PR sea baja (< 10 % positiva) o se exprese débilmente, y el médico tratante no considere que la terapia endocrina sea adecuada.

Criterio de exclusión:

• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia antes de ingresar al estudio deben haberse recuperado de los eventos adversos a Grado 1. Está prohibida la radiación dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio, ya que se han observado erupciones cutáneas graves en pacientes que recibieron radioterapia recientemente.
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o mifepristona
• Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab o mifepristona
• Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la mifepristona es un agente abortivo con el potencial de efectos teratogénicos.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con mifepristona, se debe interrumpir la lactancia si la madre desea participar en este estudio.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pembrolizumab y/o mifepristona. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene evidencia de neumonitis no infecciosa activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa.
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Tiene un virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B activa conocida (p. HBsAg reactivo) o Hepatitis C (p. se detecta ARN del VHC [cualitativo]) infección.
• Uso a largo plazo o concurrente de la terapia con corticosteroides que no sea la premedicación o el uso de atención de apoyo como se detalla en el protocolo. Dosis fisiológicas de esteroides (p. equivalente o inferior a 10 mg diarios de prednisona oral) están permitidas y no requieren aprobación.
• La mifepristona puede tanto inhibir CYP3A4 como inducir CYP3A4. La adición de mifepristona a un régimen farmacológico preexistente puede causar un aumento leve y temporal en la concentración plasmática de fármacos con un metabolismo significativo de CYP3A4. Los medicamentos que son inductores potentes de CYP3A4, como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, hierba de San Juan, pueden disminuir los niveles plasmáticos de mifepristona. Se espera que los medicamentos inhibidores potentes de CYP3A4 causen los mayores aumentos en las concentraciones plasmáticas de mifepristona.
• La mifepristona puede aumentar la concentración plasmática del fármaco de medicamentos concomitantes con metabolismo mediado por CYP2C9/CYP2C8. Los fármacos con los mayores aumentos serán aquellos cuyo metabolismo está mediado en gran parte o únicamente por CYP2C9/2C8 e incluyen: Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y warfarina.
• Tiene evidencia de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial activa no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.