Undersøgelse af Pembrolizumab og Mifepriston hos patienter med avanceret HER2-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

Fælles for begge årgange

• Patienter skal have histologisk bekræftet brystkræft, som er metastatisk eller lokalt fremskreden og ikke-opererbar.
• Patienter skal have evaluerbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 med tumorlæsion > 10 mm ved CT-scanning eller skydelæremåling ved klinisk undersøgelse eller lymfeknude ≥ 15 mm i kort akse.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pembrolizumab i kombination med mifepriston til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
  • blodplader ≥ 80.000/mcL
  • total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse på antikoagulant.

• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået hysterektomi, bilateral oophorektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder forud for studieoptagelse) skal:

  • Forpligt dig til at afholde dig fra heteroseksuel kontakt eller acceptere at bruge effektiv prævention uden afbrydelse, begyndende mindst 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling, mens du er i undersøgelsesmedicin og i 6 måneder efter den sidste dosis af behandlingen.
  • Få et negativt serumgraviditetstest (β -hCG) resultat ved screening.
• Mandlige forsøgspersoner skal praktisere afholdenhed eller acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder, mens de deltager i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i 6 måneder efter afbrydelse af protokollen, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt.
• Patienter skal give samtykke til forskningsbiopsier før og efter behandlingen
• Patienter skal have målbar sygdom.

Kohorte 1 (TNBC):

• Har diagnosen tredobbelt negativ brystkræft (defineret som ER < 1 % af IHC, PR < 1 % af IHC, Her 2 negative af ASCO CAP-retningslinjerne).
• Patienter med TNBC kan tilmeldes dosisudvidelseskohorte A med et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer (patienter får lov til at tilmelde sig frontlinje).

Kohorte 2 (HR+):

• Har en diagnose af ER+ og/eller PR+ brystkræft (defineret som ER/PR > 1 % af IHC).
• Patienter med ER+ og/eller PR+ brystkræft skal have udviklet sig på mindst 2 linjers endokrin behandling, medmindre ER/PR-ekspression er lav (< 10 % positiv) eller svagt udtrykt, og den behandlende læge ikke føler, at endokrin terapi er passende.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling, før de gik ind i undersøgelsen, skal være kommet sig fra bivirkninger til grad 1. Stråling inden for 3 måneder efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen er forbudt, da der er observeret alvorlige udslæt hos patienter, der for nylig har modtaget strålebehandling.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 middel eller mifepriston
• Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse mindst 4 uger før første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før behandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab eller mifepriston
• Ukontrolleret interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi Mifepriston er et abortfremkaldende middel med potentiale for teratogene virkninger.
• Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Mifepriston, bør amning afbrydes, hvis moderen ønsker at deltage i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med pembrolizumab og/eller mifepriston. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af behandlingen. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har en kendt human immundefektvirus (HIV), kendt aktiv hepatitis B (f. HBsAg reactive), eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
• Langvarig eller samtidig brug af kortikosteroidbehandling andet end til præmedicinering eller støttende behandling som beskrevet i protokollen. Fysiologiske doser af steroider (f. svarende til eller mindre end oral prednison 10 mg dagligt) er tilladt og kræver ikke godkendelse.
• Mifepriston kan både hæmme CYP3A4 og inducere CYP3A4. Tilføjelse af mifepriston til et allerede eksisterende lægemiddelregime kan forårsage en mild og midlertidig stigning i plasmakoncentrationen af ​​lægemidler med signifikant CYP3A4-metabolisme. Medicin, der er stærke inducere af CYP3A4, såsom carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, perikon kan nedsætte mifepristonniveauet i plasma. Stærke CYP3A4-hæmmere forventes at forårsage de største stigninger i plasmakoncentrationer af mifepriston.
• Mifepriston kan øge plasma-lægemiddelkoncentrationen af ​​samtidig medicinering med metabolisme medieret af CYP2C9/CYP2C8. Lægemidler med de største stigninger vil være dem, hvis metabolisme stort set eller udelukkende er medieret af CYP2C9/2C8 og omfatter: Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) og warfarin.
• Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.