Badanie pembrolizumabu i mifepristonu u pacjentów z zaawansowanym HER2-ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

Wspólne dla obu kohort

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego i nieoperacyjnego.
• Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić chorobę zgodnie z RECIST 1.1 ze zmianą guza > 10 mm w tomografii komputerowej lub pomiarze suwmiarką w badaniu klinicznym lub węzeł chłonny ≥ 15 mm w osi krótkiej.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z mifepristonem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/ml
  • płytki krwi ≥ 80 000/ml
  • bilirubina całkowita w normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × instytucjonalna górna granica normy
  • klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantu.

• Kobiety w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako dojrzała seksualnie kobieta, która nie przeszła histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub która nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące przed włączeniem do badania) musi:

  • Zobowiązać się do abstynencji od kontaktów heteroseksualnych lub zgodzić się na nieprzerwane stosowanie skutecznej antykoncepcji, począwszy od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem, podczas przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii.
  • Podczas badania przesiewowego należy mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG).
• Mężczyźni muszą zachować abstynencję lub wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu, podczas przerw w podawaniu leku i przez 6 miesięcy po odstawieniu protokołu, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na biopsje badawcze przed i w trakcie leczenia
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę.

Kohorta 1 (TNBC):

• Mają rozpoznany potrójnie ujemny rak piersi (zdefiniowany jako ER < 1% według IHC, PR < 1% według IHC, Her 2 ujemny według wytycznych ASCO CAP).
• Pacjenci z TNBC mogą zostać włączeni do kohorty A z rozszerzeniem dawki z dowolną liczbą wcześniejszych linii leczenia (pacjenci będą mogli zostać włączeni do pierwszej linii leczenia).

Kohorta 2 (HR+):

• Mieć rozpoznanie raka piersi ER+ i/lub PR+ (zdefiniowanego jako ER/PR > 1% według IHC).
• Pacjentki z rakiem piersi ER+ i/lub PR+ muszą mieć progresję po co najmniej 2 liniach hormonoterapii, chyba że ekspresja ER/PR jest niska (< 10% dodatnia) lub słaba, a lekarz prowadzący uzna, że ​​hormonoterapia nie jest wskazana.

Kryteria wyłączenia:

• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię przed włączeniem do badania, musieli wyzdrowieć ze zdarzeń niepożądanych do stopnia 1. Napromienianie w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania jest zabronione, ponieważ u pacjentów, którzy niedawno otrzymali radioterapię, obserwowano ciężkie wysypki.
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA-4 lub mifepristonem
• Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym na co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed zabiegiem.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu lub mifepristonu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba medyczna lub psychiatryczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ Mifepriston jest środkiem poronnym o potencjalnym działaniu teratogennym.
• Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki Mifepristone, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka chce wziąć udział w tym badaniu.
• Pacjenci HIV-pozytywni poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z pembrolizumabem i/lub mifepristonem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką terapii. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Ma znany ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), znane aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Długotrwałe lub jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w celach innych niż premedykacja lub leczenie podtrzymujące, jak wyszczególniono w protokole. Fizjologiczne dawki steroidów (np. równoważne lub mniejsze niż doustna dawka prednizonu 10 mg na dobę) są dozwolone i nie wymagają zatwierdzenia.
• Mifepriston może zarówno hamować CYP3A4, jak i indukować CYP3A4. Dodanie mifepristonu do stosowanego wcześniej schematu leczenia może powodować łagodne i przejściowe zwiększenie stężenia w osoczu leków o znacznym metabolizmie z udziałem CYP3A4. Leki będące silnymi induktorami CYP3A4, takie jak karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna, ziele dziurawca mogą zmniejszać stężenie mifepristonu w osoczu. Oczekuje się, że leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4 spowodują największy wzrost stężenia mifepristonu w osoczu.
• Mifepriston może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie przyjmowanych leków, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem CYP2C9/CYP2C8. Leki o największym wzroście to te, których metabolizm odbywa się głównie lub wyłącznie za pośrednictwem CYP2C9/2C8 i obejmują: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i warfarynę.
• Ma dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.