Studie van Pembrolizumab en Mifepriston bij patiënten met gevorderde HER2-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Gemeenschappelijk voor beide cohorten

• Patiënten moeten histologisch bevestigde borstkanker hebben die gemetastaseerd of lokaal gevorderd en inoperabel is.
• Patiënten moeten een evalueerbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 met tumorlaesie > 10 mm door CT-scan of schuifmaatmeting op klinisch onderzoek of lymfeklier ≥ 15 mm in de korte as.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van pembrolizumab in combinatie met mifepriston bij patiënten < 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
  • bloedplaatjes ≥ 80.000/mcl
  • totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddel ligt.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek) moeten:

  • Verbind u tot onthouding van heteroseksueel contact of ga akkoord met het gebruik van effectieve anticonceptie zonder onderbreking vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie, terwijl u de studiemedicatie gebruikt, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de therapie.
  • Zorg voor een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest (β -hCG) bij de screening.
• Mannelijke proefpersonen moeten onthouding betrachten of ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw die zwanger kan worden tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende 6 maanden na stopzetting van het protocol, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan.
• Patiënten moeten toestemming geven voor biopsieën voor en tijdens de behandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben.

Cohort 1 (TNBC):

• Diagnose hebben van triple-negatieve borstkanker (gedefinieerd als ER < 1% door IHC, PR < 1% door IHC, Her 2 negatief door ASCO CAP-richtlijnen).
• Patiënten met TNBC kunnen worden ingeschreven in dosisuitbreidingscohort A met een willekeurig aantal eerdere therapielijnen (patiënten mogen zich inschrijven in eerstelijnssetting).

Cohort 2 (HR+):

• Een diagnose hebben van ER+ en/of PR+ borstkanker (gedefinieerd als ER/PR > 1% door IHC).
• Patiënten met ER+ en/of PR+ borstkanker moeten progressie hebben gemaakt op ten minste 2 lijnen van endocriene therapie, tenzij de ER/PR-expressie laag is (< 10% positief) of zwak uitgedrukt, en de behandelend arts vindt dat endocriene therapie niet geschikt is.

Uitsluitingscriteria:

• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad voordat ze aan de studie beginnen, moeten hersteld zijn van bijwerkingen tot Graad 1. Straling binnen 3 maanden na aanvang van de studiebehandeling is verboden, aangezien ernstige huiduitslag is waargenomen bij patiënten die onlangs radiotherapie hebben gekregen.
• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-middel of mifepriston
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de behandeling geen steroïden gebruikt.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab of mifepriston
• Ongecontroleerde bijkomende medische of psychiatrische ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat Mifepriston een abortusmiddel is met mogelijk teratogene effecten.
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Mifepriston, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder aan dit onderzoek wil deelnemen.
• HIV-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pembrolizumab en/of mifepriston. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze longontsteking
• Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Heeft een bekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv), bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg reactief), of Hepatitis C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.
• Langdurig of gelijktijdig gebruik van corticosteroïdtherapie anders dan voor premedicatie of ondersteunende zorg zoals beschreven in het protocol. Fysiologische doses steroïden (bijv. equivalent aan of minder dan orale prednison 10 mg per dag) zijn toegestaan ​​en vereisen geen goedkeuring.
• Mifepriston kan zowel CYP3A4 remmen als CYP3A4 induceren. Toevoeging van mifepriston aan een reeds bestaand geneesmiddelregime kan een lichte en tijdelijke verhoging van de plasmaconcentratie van geneesmiddelen met een aanzienlijk CYP3A4-metabolisme veroorzaken. Medicijnen die sterke CYP3A4-inductoren zijn, zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, rifabutine, rifampicine, rifapentine, sint-janskruid, kunnen de plasmaspiegels van mifepriston verlagen. Van sterke CYP3A4-remmers wordt verwacht dat ze de grootste toename van de plasmaconcentraties van mifepriston veroorzaken.
• Mifepriston kan de plasmaconcentratie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verhogen, waarbij het metabolisme wordt gemedieerd door CYP2C9/CYP2C8. Geneesmiddelen met de grootste stijgingen zijn die waarvan het metabolisme grotendeels of uitsluitend wordt gemedieerd door CYP2C9/2C8 en omvatten: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en warfarine.
• Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.