Studie av Pembrolizumab och Mifepriston hos patienter med avancerad HER2-negativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

Gemensamt för båda årskullarna

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad bröstcancer som är metastaserad eller lokalt avancerad och icke-opererbar.
• Patienterna måste ha en utvärderbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1 med tumörskada > 10 mm genom CT-skanning eller mätning av tjocklek vid klinisk undersökning eller lymfkörtel ≥ 15 mm i kort axel.
• ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av pembrolizumab i kombination med mifepriston hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mcL
  • trombocyter ≥ 80 000/mcL
  • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning på antikoagulantia.

• Kvinnor i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 24 månader i följd innan studieregistreringen) måste:

  • Förbind dig att avhålla dig från heterosexuell kontakt eller gå med på att använda effektiv preventivmedel utan avbrott med början minst 28 dagar innan protokollbehandling påbörjas, under studiemedicinering och i 6 månader efter den sista terapidosen.
  • Få ett negativt serumgraviditetstest (β -hCG) resultat vid screening.
• Manliga försökspersoner måste öva avhållsamhet eller samtycka till att använda kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder medan de deltar i studien, under dosavbrott och i 6 månader efter att protokollet avbrutits, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna.
• Patienter måste samtycka till biopsier före och efter behandling
• Patienter måste ha en mätbar sjukdom.

Kohort 1 (TNBC):

• Har diagnosen trippelnegativ bröstcancer (definierad som ER < 1 % av IHC, PR < 1 % av IHC, Hennes 2 negativa enligt ASCO CAP-riktlinjerna).
• Patienter med TNBC kan registreras i dosexpansionskohort A med valfritt antal tidigare behandlingslinjer (patienter kommer att tillåtas att registrera sig i frontlinjen).

Kohort 2 (HR+):

• Har diagnosen ER+ och/eller PR+ bröstcancer (definierad som ER/PR > 1% av IHC).
• Patienter med ER+ och/eller PR+ bröstcancer måste ha utvecklats på minst 2 rader av endokrin terapi, såvida inte ER/PR-uttrycket är lågt (< 10 % positivt) eller svagt uttryckt, och den behandlande läkaren inte anser att endokrin terapi är lämplig.

Exklusions kriterier:

• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling innan de gick in i studien måste ha återhämtat sig från biverkningar till grad 1. Strålning inom 3 månader efter påbörjad studiebehandling är förbjuden, eftersom allvarliga hudutslag har observerats hos patienter som nyligen har fått strålbehandling.
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 medel eller mifepriston
• Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling minst 4 veckor före första dos av försöksbehandling och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser, och inte använder steroider på minst 7 dagar före behandling.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab eller mifepriston
• Okontrollerad interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom Mifepriston är ett abortframkallande medel med potential för teratogena effekter.
• Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med Mifepriston, bör amningen avbrytas om mamman vill delta i denna studie.
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med pembrolizumab och/eller mifepriston. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver intravenös systemisk terapi
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före första behandlingsdos. Administrering av dödade vacciner är tillåten.
• Har ett känt humant immunbristvirus (HIV), känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg reactive), eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion.
• Långvarig eller samtidig användning av kortikosteroidbehandling annat än för premedicinering eller stödbehandling enligt beskrivningen i protokollet. Fysiologiska doser av steroider (t.ex. motsvarande eller mindre än oral prednison 10 mg dagligen) är tillåtna och kräver inte godkännande.
• Mifepriston kan både hämma CYP3A4 och inducera CYP3A4. Tillägg av mifepriston till en redan existerande läkemedelsregim kan orsaka en mild och tillfällig ökning av plasmakoncentrationen av läkemedel med signifikant CYP3A4-metabolism. Läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 såsom karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, johannesört kan minska plasmanivåerna av mifepriston. Starka CYP3A4-hämmare läkemedel förväntas orsaka de största ökningarna i plasmakoncentrationer av mifepriston.
• Mifepriston kan öka läkemedelskoncentrationen i plasma av samtidig medicinering med metabolism medierad av CYP2C9/CYP2C8. Läkemedel med de största ökningarna kommer att vara de vars metabolism till stor del eller enbart medieras av CYP2C9/2C8 och inkluderar: Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och warfarin.
• Har tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.