Изучение пембролизумаба и мифепристона у пациентов с распространенным HER2-отрицательным раком молочной железы

Критерии включения:

Общее для обеих групп

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак молочной железы, который является метастатическим или местнораспространенным и нерезектабельным.
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1 с опухолевым поражением > 10 мм по данным компьютерной томографии или измерения штангенциркулем при клиническом осмотре или лимфатических узлов ≥ 15 мм по короткой оси.
• Статус производительности ECOG 0 или 1.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении пембролизумаба в комбинации с мифепристоном у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • тромбоциты ≥ 80 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × верхний предел нормы учреждения
  • клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
  • МНО ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянта.

• Женщины детородного возраста (определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд до включения в исследование) должны:

  • Обязаться воздерживаться от гетеросексуальных контактов или согласиться на использование эффективной контрацепции без перерыва, начиная не менее чем за 28 дней до начала терапии по протоколу, во время приема исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после последней дозы терапии.
  • Иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность (β-ХГЧ) при скрининге.
• Субъекты мужского пола должны практиковать воздержание или дать согласие на использование презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение 6 месяцев после прекращения действия протокола, даже если он перенес успешную вазэктомию.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Допускается любое количество предшествующих терапий.
• Пациенты должны дать согласие на биопсию до и во время лечения.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание.

Когорта 1 (TNBC):

• Иметь диагноз трижды негативного рака молочной железы (определяется как ER < 1% по IHC, PR < 1% по IHC, Her 2 отрицательный по рекомендациям ASCO CAP).
• Пациенты с ТНРМЖ могут быть включены в когорту А с увеличением дозы с любым количеством предшествующих линий терапии (пациенты будут допущены к регистрации в условиях первой линии).

Когорта 2 (HR+):

• Имеют диагноз ER+ и/или PR+ рака молочной железы (определяется как ER/PR > 1% по IHC).
• Пациенты с ER+ и/или PR+ раком молочной железы должны прогрессировать по крайней мере на 2 линиях эндокринной терапии, за исключением случаев, когда экспрессия ER/PR низкая (<10% положительных) или слабо выражена, и лечащий врач не считает эндокринную терапию подходящей.

Критерий исключения:

• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию до включения в исследование, должны оправиться от нежелательных явлений до степени 1. Облучение в течение 3 месяцев после начала лечения в рамках исследования запрещено, поскольку у пациентов, недавно получивших лучевую терапию, наблюдались серьезные высыпания.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Предшествующее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 агентом или мифепристоном
• Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации по крайней мере за 4 недели до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пембролизумабу или мифепристону.
• Неконтролируемое интеркуррентное медицинское или психиатрическое заболевание, которое ограничивает соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку мифепристон является абортивным средством с потенциальным тератогенным действием.
• Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери мифепристоном, грудное вскармливание следует прекратить, если мать желает участвовать в этом исследовании.
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с пембролизумабом и/или мифепристоном. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеются признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы терапии. Допускается введение убитых вакцин.
• Имеет известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит В (например, HBsAg реактивный) или гепатит С (например, РНК HCV [качественно] обнаружена) инфекция.
• Длительное или одновременное применение кортикостероидной терапии, кроме премедикации или поддерживающей терапии, как указано в протоколе. Физиологические дозы стероидов (например, эквивалентно или меньше пероральной дозы преднизолона 10 мг в день) разрешены и не требуют одобрения.
• Мифепристон может как ингибировать CYP3A4, так и индуцировать CYP3A4. Добавление мифепристона к ранее существовавшей схеме лечения может вызвать легкое и временное повышение концентрации в плазме препаратов со значительным метаболизмом CYP3A4. Лекарства, являющиеся сильными индукторами CYP3A4, такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампин, рифапентин, зверобой продырявленный, могут снижать уровень мифепристона в плазме. Ожидается, что сильные ингибиторы CYP3A4 вызовут наибольшее увеличение концентрации мифепристона в плазме.
• Мифепристон может повышать концентрацию сопутствующих препаратов в плазме крови, метаболизм которых опосредован CYP2C9/CYP2C8. Препараты с наибольшим увеличением будут те, метаболизм которых в значительной степени или исключительно опосредован CYP2C9/2C8, и включают: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и варфарин.
• Имеются признаки активного неинфекционного пневмонита/интерстициального заболевания легких, требующего применения стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.