Studie pembrolizumabu a mifepristonu u pacientek s pokročilým HER2-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Společné pro obě kohorty

• Pacientky musí mít histologicky potvrzený karcinom prsu, který je metastatický nebo lokálně pokročilý a neresekabilní.
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1, s nádorovou lézí > 10 mm pomocí CT skenu nebo měření posuvným měřítkem při klinickém vyšetření nebo lymfatické uzliny ≥ 15 mm v krátké ose.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pembrolizumabu v kombinaci s mifepristonem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • krevní destičky ≥ 80 000/mcl
  • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu
  • clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia.

• Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců před zařazením do studie) musí:

  • Zavázat se k abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce bez přerušení počínaje nejméně 28 dnů před zahájením protokolární terapie, během studijní medikace a po dobu 6 měsíců po poslední dávce terapie.
  • Při screeningu mít negativní výsledek těhotenského testu v séru (β-hCG).
• Muži musí praktikovat abstinenci nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu 6 měsíců po ukončení protokolu, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Je povolen libovolný počet předchozích terapií.
• Pacienti musí souhlasit s biopsií výzkumu před léčbou a během léčby
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění.

Kohorta 1 (TNBC):

• Mají diagnózu trojnásobně negativního karcinomu prsu (definovaného jako ER < 1 % podle IHC, PR < 1 % podle IHC, Her 2 negativní podle doporučení ASCO CAP).
• Pacienti s TNBC mohou být zařazeni do kohorty A s rozšířením dávky s libovolným počtem předchozích linií terapie (pacientům bude umožněno zapsat se do první linie).

Kohorta 2 (HR+):

• Mít diagnózu rakoviny prsu ER+ a/nebo PR+ (definované jako ER/PR > 1 % podle IHC).
• Pacientky s karcinomem prsu ER+ a/nebo PR+ musí progredovat alespoň ve 2 liniích endokrinní terapie, pokud není exprese ER/PR nízká (< 10 % pozitivní) nebo slabě vyjádřená a ošetřující lékař nepovažuje endokrinní terapii za vhodnou.

Kritéria vyloučení:

• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili chemoterapii nebo radioterapii, se musí zotavit z nežádoucích příhod na stupeň 1. Radiace do 3 měsíců od zahájení studie je zakázána, protože u pacientů, kteří nedávno podstoupili radiační terapii, byly pozorovány závažné vyrážky.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Předchozí léčba přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo mifepristonem
• Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením alespoň 4 týdny před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz, a neužívají steroidy alespoň 7 dní před léčbou.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab nebo mifepriston
• Nekontrolované interkurentní lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování studijních požadavků.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože mifepriston je abortivní látka s potenciálem teratogenních účinků.
• Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek mifepristonem, kojení by mělo být přerušeno, pokud si matka přeje zúčastnit se této studie.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s pembrolizumabem a/nebo mifepristonem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známky aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu
• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou terapie. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Má známý virus lidské imunodeficience (HIV), známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. HCV RNA [kvalitativní] je detekována) infekce.
• Dlouhodobé nebo souběžné užívání kortikosteroidní terapie jiné než pro premedikaci nebo podpůrnou péči, jak je podrobně uvedeno v protokolu. Fyziologické dávky steroidů (např. ekvivalentní nebo nižší než perorální prednison 10 mg denně) jsou povoleny a nevyžadují schválení.
• Mifepriston může jak inhibovat CYP3A4, tak indukovat CYP3A4. Přidání mifepristonu k již existujícímu lékovému režimu může způsobit mírné a dočasné zvýšení plazmatické koncentrace léků s významným metabolismem CYP3A4. Léky, které jsou silnými induktory CYP3A4, jako je karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, třezalka tečkovaná mohou snižovat plazmatické hladiny mifepristonu. Očekává se, že silné léky inhibitory CYP3A4 způsobí největší zvýšení plazmatických koncentrací mifepristonu.
• Mifepriston může zvýšit koncentraci léčiva v plazmě souběžně podávaných léků s metabolismem zprostředkovaným CYP2C9/CYP2C8. Léky s největším nárůstem budou ty, jejichž metabolismus je z velké části nebo výhradně zprostředkován CYP2C9/2C8 a zahrnují: Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a warfarin.
• Má prokázanou aktivní, neinfekční pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.