Studie zu Pembrolizumab und Mifepriston bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2-negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Beiden Kohorten gemeinsam

• Die Patienten müssen histologisch bestätigten Brustkrebs haben, der metastasiert oder lokal fortgeschritten und inoperabel ist.
• Die Patienten müssen eine auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 mit einer Tumorläsion > 10 mm durch CT-Scan oder Caliper-Messung bei der klinischen Untersuchung oder einem Lymphknoten ≥ 15 mm in der kurzen Achse haben.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Mifepriston bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 80.000/μl
  • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung mit Antikoagulans liegen.

• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder die vor Studieneinschreibung mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war) muss:

  • Verpflichten Sie sich zur Abstinenz von heterosexuellen Kontakten oder stimmen Sie zu, eine wirksame Verhütung ohne Unterbrechung anzuwenden, beginnend mindestens 28 Tage vor Beginn der Protokolltherapie, während der Studienmedikation und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Therapie.
  • Haben Sie ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests (β -hCG) beim Screening.
• Männliche Probanden müssen Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter während der Teilnahme an der Studie, während der Dosisunterbrechungen und für 6 Monate nach Beendigung des Protokolls ein Kondom zu verwenden, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Eine beliebige Anzahl von Vortherapien ist erlaubt.
• Patienten müssen Biopsien vor und während der Behandlung zustimmen
• Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben.

Kohorte 1 (TNBC):

• Diagnose von dreifach negativem Brustkrebs haben (definiert als ER < 1 % von IHC, PR < 1 % von IHC, Her 2 negativ von ASCO CAP-Richtlinien).
• Patienten mit TNBC können in die Dosiserweiterungskohorte A mit einer beliebigen Anzahl vorheriger Therapielinien aufgenommen werden (Patienten dürfen sich in Erstlinientherapie aufnehmen).

Kohorte 2 (HR+):

• Eine Diagnose von ER+ und/oder PR+ Brustkrebs haben (definiert als ER/PR > 1 % durch IHC).
• Patientinnen mit ER+ und/oder PR+ Brustkrebs müssen unter mindestens 2 Linien der endokrinen Therapie Fortschritte gemacht haben, es sei denn, die ER/PR-Expression ist niedrig (< 10 % positiv) oder schwach exprimiert und der behandelnde Arzt hält eine endokrine Therapie nicht für angebracht.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
• Patienten, die vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich von unerwünschten Ereignissen auf Grad 1 erholt haben. Eine Bestrahlung innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung ist verboten, da bei Patienten, die kürzlich eine Strahlentherapie erhalten haben, schwerwiegende Hautausschläge beobachtet wurden.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Mittel oder Mifepriston
• Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen, und verwenden Sie mindestens 7 Tage vor der Behandlung keine Steroide.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab oder Mifepriston zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Mifepriston ein Abtreibungsmittel mit dem Potenzial für teratogene Wirkungen ist.
• Da nach der Behandlung der Mutter mit Mifepriston ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter an dieser Studie teilnehmen möchte.
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pembrolizumab und/oder Mifepriston nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Therapiedosis einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Hat ein bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B (z. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen) Infektion.
• Langfristige oder gleichzeitige Anwendung einer Kortikosteroidtherapie außer zur Prämedikation oder unterstützenden Behandlung, wie im Protokoll beschrieben. Physiologische Dosierungen von Steroiden (z. entspricht oder weniger als orales Prednison 10 mg täglich) sind erlaubt und bedürfen keiner Genehmigung.
• Mifepriston kann sowohl CYP3A4 hemmen als auch CYP3A4 induzieren. Die Zugabe von Mifepriston zu einem bereits bestehenden Arzneimittelschema kann zu einem leichten und vorübergehenden Anstieg der Plasmakonzentration von Arzneimitteln mit signifikantem CYP3A4-Metabolismus führen. Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, wie Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut, können die Mifepriston-Plasmaspiegel senken. Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Hemmer-Medikamente die größten Anstiege der Mifepriston-Plasmakonzentrationen verursachen.
• Mifepriston kann die Plasma-Medikamentenkonzentration von Begleitmedikationen mit durch CYP2C9/CYP2C8 vermitteltem Metabolismus erhöhen. Medikamente mit den größten Anstiegen werden diejenigen sein, deren Metabolismus größtenteils oder ausschließlich durch CYP2C9/2C8 vermittelt wird, und umfassen: Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und Warfarin.
• Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.