Studie av Pembrolizumab og Mifepriston hos pasienter med avansert HER2-negativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

Felles for begge årskullene

• Pasienter må ha histologisk bekreftet brystkreft som er metastatisk eller lokalt avansert og ikke-opererbar.
• Pasienter må ha evaluerbar sykdom som definert av RECIST 1.1 med tumorlesjon > 10 mm ved CT-skanning eller skyvelæremåling ved klinisk undersøkelse eller lymfeknute ≥ 15 mm i kort akse.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Alder ≥ 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pembrolizumab i kombinasjon med mifepriston hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
  • blodplater ≥ 80 000/mcL
  • total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk på antikoagulant.

• Kvinner i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral ooforektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder før studieregistrering) må:

  • Forplikte seg til å avstå fra heteroseksuell kontakt eller godta å bruke effektiv prevensjon uten avbrudd med start minst 28 dager før oppstart av protokollbehandling, mens du er på studiemedisin og i 6 måneder etter siste dose av behandlingen.
  • Få et negativt serumgraviditetstest (β -hCG) resultat ved screening.
• Mannlige forsøkspersoner må praktisere avholdenhet eller samtykke i å bruke kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder mens de deltar i studien, under doseavbrudd og i 6 måneder etter seponering av protokollen, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt.
• Pasienter må samtykke til forskningsbiopsier før og etter behandling
• Pasienter må ha målbar sykdom.

Kohort 1 (TNBC):

• Har diagnosen trippel negativ brystkreft (definert som ER < 1 % av IHC, PR < 1 % av IHC, Her 2 negative av ASCO CAP-retningslinjene).
• Pasienter med TNBC kan bli registrert i doseutvidelseskohort A med et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer (pasienter vil få lov til å melde seg inn i frontlinje).

Kohort 2 (HR+):

• Har diagnosen ER+ og/eller PR+ brystkreft (definert som ER/PR > 1 % av IHC).
• Pasienter med ER+ og/eller PR+ brystkreft må ha progrediert på minst 2 linjer med endokrin terapi, med mindre ER/PR-uttrykk er lavt (< 10 % positivt) eller svakt uttrykt, og behandlende lege ikke føler at endokrin terapi er hensiktsmessig.

Ekskluderingskriterier:

• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling før de gikk inn i studien, må ha kommet seg fra uønskede hendelser til grad 1. Stråling innen 3 måneder etter oppstart av studiebehandlingen er forbudt, da alvorlige utslett har blitt observert hos pasienter som nylig har fått strålebehandling.
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter første behandlingsdose.
• Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 middel eller mifepriston
• Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, og ikke bruker steroider i minst 7 dager før behandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab eller mifepriston
• Ukontrollert interkurrent medisinsk eller psykiatrisk sykdom som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi Mifepriston er et abortfremkallende middel med potensial for teratogene effekter.
• Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med Mifepriston, bør amming avbrytes dersom moren ønsker å delta i denne studien.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med pembrolizumab og/eller mifepriston. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har tegn på aktiv, ikke-smittsom pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av behandlingen. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Har et kjent humant immunsviktvirus (HIV), kjent aktiv hepatitt B (f. HBsAg reaktivt), eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
• Langvarig eller samtidig bruk av kortikosteroidbehandling annet enn for premedisinering eller støttebehandling som beskrevet i protokollen. Fysiologiske doser av steroider (f.eks. tilsvarende eller mindre enn oral prednison 10 mg daglig) er tillatt og krever ikke godkjenning.
• Mifepriston kan både hemme CYP3A4 og indusere CYP3A4. Tilsetning av mifepriston til et eksisterende legemiddelregime kan forårsake en mild og midlertidig økning i plasmakonsentrasjonen av legemidler med betydelig CYP3A4-metabolisme. Medisiner som er sterke induktorer av CYP3A4 som karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifapentin, johannesurt kan redusere mifepristonnivået i plasma. Sterke CYP3A4-hemmere forventes å forårsake de største økningene i plasmakonsentrasjonen av mifepriston.
• Mifepriston kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler samtidig med metabolisme mediert av CYP2C9/CYP2C8. Legemidler med størst økning vil være de hvis metabolisme i stor grad eller utelukkende er mediert av CYP2C9/2C8 og inkluderer: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og warfarin.
• Har tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.