Estudo de Pembrolizumabe e Mifepristona em Pacientes com Câncer de Mama Avançado HER2-negativo

Critério de inclusão:

Comum a ambas as coortes

• Os pacientes devem ter câncer de mama histologicamente confirmado que seja metastático ou localmente avançado e irressecável.
• Os pacientes devem ter doença avaliável conforme definido pelo RECIST 1.1 com lesão tumoral > 10 mm por tomografia computadorizada ou medição do paquímetro no exame clínico ou linfonodo ≥ 15 mm no eixo curto.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de pembrolizumabe em combinação com mifepristona em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • plaquetas ≥ 80.000/mcL
  • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite superior institucional do normal
  • depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulante.

• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos antes da inscrição no estudo) devem:

  • Comprometer-se com a abstinência de contato heterossexual ou concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção começando pelo menos 28 dias antes do início da terapia de protocolo, enquanto estiver tomando a medicação do estudo e por 6 meses após a última dose da terapia.
  • Ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (β -hCG) na triagem.
• Indivíduos do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou com potencial para engravidar durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por 6 meses após a descontinuação do protocolo, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Qualquer número de terapias anteriores é permitido.
• Os pacientes devem consentir com biópsias de pesquisa antes e durante o tratamento
• Os pacientes devem ter doença mensurável.

Coorte 1 (TNBC):

• Tem diagnóstico de câncer de mama triplo negativo (definido como ER < 1% pelo IHC, PR < 1% pelo IHC, Her 2 negativo pelas diretrizes ASCO CAP).
• Os pacientes com TNBC podem ser inscritos na coorte A de expansão de dose com qualquer número de linhas de terapia anteriores (os pacientes poderão se inscrever na linha de frente).

Coorte 2 (HR+):

• Ter um diagnóstico de câncer de mama ER+ e/ou PR+ (definido como ER/PR > 1% por IHC).
• Pacientes com câncer de mama ER+ e/ou PR+ devem ter progredido em pelo menos 2 linhas de terapia endócrina, a menos que a expressão ER/PR seja baixa (< 10% positiva) ou fracamente expressa, e o médico assistente não considere a terapia endócrina apropriada.

Critério de exclusão:

• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
• Os pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia antes de entrar no estudo devem ter se recuperado de eventos adversos de Grau 1. A radiação dentro de 3 meses após o início do tratamento do estudo é proibida, pois foram observadas erupções cutâneas graves em pacientes que receberam radioterapia recentemente.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
• Tratamento prévio com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou mifepristona
• Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe ou mifepristona
• Doença médica ou psiquiátrica intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o Mifepristone é um agente abortivo com potencial para efeitos teratogênicos.
• Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com Mifepristona, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe desejar participar deste estudo.
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pembrolizumabe e/ou mifepristona. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Tem um vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite B ativa conhecida (p. HBsAg reativo) ou Hepatite C (p. HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Uso prolongado ou concomitante de terapia com corticosteroides, exceto para pré-medicação ou uso de cuidados de suporte, conforme detalhado no protocolo. Doses fisiológicas de esteroides (p. equivalente ou inferior a 10 mg de prednisona oral diariamente) são permitidos e não requerem aprovação.
• A mifepristona pode inibir o CYP3A4 e induzir o CYP3A4. A adição de mifepristona a um regime medicamentoso pré-existente pode causar um aumento leve e temporário na concentração plasmática de medicamentos com metabolismo significativo do CYP3A4. Medicamentos que são fortes indutores de CYP3A4, como carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina, erva de São João podem diminuir os níveis plasmáticos de mifepristona. Espera-se que medicamentos inibidores fortes do CYP3A4 causem os maiores aumentos nas concentrações plasmáticas de mifepristona.
• A mifepristona pode aumentar a concentração plasmática de medicamentos concomitantes com metabolismo mediado por CYP2C9/CYP2C8. Os medicamentos com os maiores aumentos serão aqueles cujo metabolismo é grande ou exclusivamente mediado pelo CYP2C9/2C8 e incluem: Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e varfarina.
• Tem evidência de pneumonite/doença pulmonar intersticial ativa e não infecciosa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.