Pembrolitsumabin ja mifepristonin tutkimus potilailla, joilla on edennyt HER2-negatiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Yhteistä molemmille kohorteille

• Potilaalla on oltava histologisesti varmistettu rintasyöpä, joka on metastaattinen tai paikallisesti edennyt ja ei ole leikattavissa.
• Potilailla on oltava arvioitava sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti ja kasvainleesio > 10 mm CT-skannauksella tai paksuusmittauksella kliinisessä tutkimuksessa tai imusolmukkeen ≥ 15 mm lyhyellä akselilla.
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja pembrolitsumabin käytöstä yhdessä mifepristonin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mcL
  • verihiutaleet ≥ 80 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × normaalin laitoksen yläraja
  • kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulantin aiotun käytön terapeuttisella alueella.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanpoistoa tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen ennen tutkimukseen ilmoittautumista) on:

  • Sitoudu pidättymään heteroseksuaalisesta kontaktista tai suostu käyttämään tehokasta ehkäisyä keskeytyksettä alkaen vähintään 28 päivää ennen protokollahoidon aloittamista, tutkimuslääkityksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
  • Negatiivinen seerumin raskaustesti (β-hCG) tulos seulonnassa.
• Miesten on harjoitettava raittiutta tai suostuttava käyttämään kondomia seksuaalisessa kontaktissa raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, annosten keskeytysten aikana ja 6 kuukauden ajan protokollan lopettamisen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu.
• Potilaiden on suostuttava ennen hoitoa ja hoidon aikana otettuihin tutkimusbiopsioihin
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus.

Kohortti 1 (TNBC):

• Sinulla on diagnosoitu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (määritelty ER < 1 % IHC:n mukaan, PR < 1 % IHC:n mukaan, Her 2 negatiivinen ASCO CAP:n ohjeiden mukaan).
• Potilaat, joilla on TNBC, voidaan ottaa mukaan annoksen laajennuskohorttiin A millä tahansa aikaisemmilla hoitolinjoilla (potilaat voivat ilmoittautua etulinjaan).

Kohortti 2 (HR+):

• Sinulla on diagnoosi ER+ ja/tai PR+ rintasyöpä (määritelty ER/PR > 1 % IHC:n mukaan).
• Potilaiden, joilla on ER+ ja/tai PR+ rintasyöpä, on täytynyt olla edennyt vähintään kahdella endokriinisen hoitolinjan aikana, ellei ER/PR-ilmentyminen ole alhainen (< 10 % positiivinen) tai heikosti ilmentynyt ja hoitava lääkäri ei pidä endokriinistä hoitoa sopivana.

Poissulkemiskriteerit:

• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Potilaiden, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa ennen tutkimukseen tuloa, on täytynyt toipua haittatapahtumista asteeseen 1. Sädehoito 3 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta on kiellettyä, koska äskettäin sädehoitoa saaneilla potilailla on havaittu vakavia ihottumia.
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-aineella tai mifepristonilla
• Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman merkkejä etenemisestä kuvantamisella vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaaseista, eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen hoitoa.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pembrolitsumabi tai mifepriston
• Hallitsematon väliaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska mifepristone on aborttia aiheuttava aine, jolla voi olla teratogeenisiä vaikutuksia.
• Koska äidin Mifepristone-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äiti haluaa osallistua tähän tutkimukseen.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia pembrolitsumabin ja/tai mifepristonin kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Hänellä on tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai C-hepatiitti (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan) infektio.
• Pitkäaikainen tai samanaikainen kortikosteroidihoidon käyttö muuhun kuin esilääkitykseen tai tukihoitoon, kuten protokollassa on kuvattu. Fysiologiset steroidiannokset (esim. vastaava tai pienempi kuin oraalinen prednisoni 10 mg päivässä) ovat sallittuja eivätkä vaadi hyväksyntää.
• Mifepristoni voi sekä estää CYP3A4:n että indusoida CYP3A4:n. Mifepristonin lisääminen olemassa olevaan lääkehoitoon voi aiheuttaa lievän ja tilapäisen nousun plasman lääkepitoisuudessa lääkkeissä, joilla on merkittävä CYP3A4-metabolia. Lääkkeet, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, kuten karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, primidoni, rifabutiini, rifampiini, rifapentiini ja mäkikuisma, voivat alentaa plasman mifepristonipitoisuutta. Voimakkaiden CYP3A4:n estäjien lääkkeiden odotetaan lisäävän plasman mifepristonipitoisuuksia eniten.
• Mifepristoni saattaa suurentaa plasman lääkepitoisuutta samanaikaisesti käytettävien lääkkeiden kanssa, joiden metaboliaa välittää CYP2C9/CYP2C8. Eniten lisääntyvät lääkkeet, joiden metabolia on suurelta osin tai yksinomaan CYP2C9/2C8:n välittämä, ja niihin kuuluvat: Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja varfariini.
• Hänellä on näyttöä aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta/interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaati steroideja, tai hänellä on nykyinen keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.