Étude sur le pembrolizumab et la mifépristone chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HER2 négatif

Critère d'intégration:

Commun aux deux cohortes

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein histologiquement confirmé, métastatique ou localement avancé et non résécable.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable telle que définie par RECIST 1.1 avec une lésion tumorale> 10 mm par tomodensitométrie ou mesure au pied à coulisse à l'examen clinique ou un ganglion lymphatique ≥ 15 mm dans l'axe court.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
• Âge ≥ 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du pembrolizumab en association avec la mifépristone chez les patients âgés de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  • plaquettes ≥ 80 000/mcL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2
  • INR ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue sur l'anticoagulant.

• Les femmes en âge de procréer (définies comme une femme sexuellement mature qui n'a pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou qui n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs avant l'inscription à l'étude) doivent :

  • S'engager à s'abstenir de tout contact hétérosexuel ou accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption commençant au moins 28 jours avant le début de la thérapie du protocole, pendant le traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose de thérapie.
  • Avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique (β -hCG) lors du dépistage.
• Les sujets masculins doivent pratiquer l'abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer tout en participant à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant 6 mois après l'arrêt du protocole, même s'il a subi une vasectomie réussie.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• N'importe quel nombre de traitements antérieurs est autorisé.
• Les patients doivent consentir aux biopsies de recherche avant et pendant le traitement
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable.

Cohorte 1 (TNBC) :

• Avoir un diagnostic de cancer du sein triple négatif (défini comme ER < 1 % par IHC, PR < 1 % par IHC, Her 2 négatif selon les directives ASCO CAP).
• Les patients atteints de TNBC peuvent être inscrits dans la cohorte d'expansion de dose A avec n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures (les patients seront autorisés à s'inscrire en première ligne).

Cohorte 2 (RH+) :

• Avoir un diagnostic de cancer du sein ER+ et/ou PR+ (défini comme ER/PR > 1% par IHC).
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ et/ou PR+ doivent avoir progressé sur au moins 2 lignes d'hormonothérapie, sauf si l'expression de ER/PR est faible (< 10 % positif) ou faiblement exprimée, et que le médecin traitant ne juge pas que l'hormonothérapie est appropriée.

Critère d'exclusion:

• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
• Les patients qui ont subi une chimiothérapie ou une radiothérapie avant d'entrer dans l'étude doivent avoir récupéré des événements indésirables jusqu'au grade 1. La radiothérapie dans les 3 mois suivant le début du traitement de l'étude est interdite, car des éruptions cutanées graves ont été observées chez des patients qui ont récemment reçu une radiothérapie.
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• Traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou mifépristone
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab ou à la mifépristone
• Maladie médicale ou psychiatrique intercurrente non contrôlée qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la mifépristone est un agent abortif avec un potentiel d'effets tératogènes.
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la mifépristone, l'allaitement doit être interrompu si la mère souhaite participer à cette étude.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pembrolizumab et/ou la mifépristone. De plus, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Présente des signes de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de traitement. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• A un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, une hépatite B active connue (par ex. HBsAg réactif), ou Hépatite C (par ex. L'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) infection.
• Utilisation à long terme ou concomitante d'une corticothérapie autre que pour la prémédication ou l'utilisation de soins de soutien comme détaillé dans le protocole. Doses physiologiques de stéroïdes (par ex. équivalent ou inférieur à 10 mg de prednisone par voie orale par jour) sont autorisés et ne nécessitent pas d'approbation.
• La mifépristone peut à la fois inhiber le CYP3A4 et induire le CYP3A4. L'ajout de mifépristone à un schéma thérapeutique préexistant peut entraîner une augmentation légère et temporaire de la concentration plasmatique des médicaments ayant un métabolisme CYP3A4 important. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, la rifapentine, le millepertuis peuvent diminuer les taux plasmatiques de mifépristone. On s'attend à ce que les médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A4 provoquent les augmentations les plus importantes des concentrations plasmatiques de mifépristone.
• La mifépristone peut augmenter la concentration plasmatique des médicaments concomitants dont le métabolisme est médié par le CYP2C9/CYP2C8. Les médicaments avec les augmentations les plus importantes seront ceux dont le métabolisme est largement ou uniquement médié par le CYP2C9/2C8 et comprennent : les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la warfarine.
• Présente des signes de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle active et non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou présente une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.