管理自体 T 细胞基因工程表达 T 细胞受体对转移性癌症患者的新抗原有反应

背景：

• 自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的施用可以使 20-25% 的转移性黑色素瘤参与者实现完全、持久的消退。 最近的研究表明，这些 TIL 主要识别由癌症表达的独特突变新抗原，其他黑色素瘤不共享。
• 对患有各种其他实体癌（包括胃肠道和泌尿生殖道癌症）的参与者进行大量自体 TIL 治疗几乎没有任何治疗效果。
• 美国国家癌症研究所外科分会 (NCI-SB) 最近的研究表明，来自非黑色素瘤实体癌的 TIL 也可能含有对癌症中表达的非共享独特突变或致癌病毒新抗原有反应的 T 细胞。 这些 T 细胞的频率非常低（通常 < 0.1%），因此很难分离突变反应性 T 细胞并将其培养到有效治疗所需的水平。
• 在一名化疗难治性转移性胆管癌患者中，我们能够培养出相对纯净的新抗原反应性 TIL 细胞群，并且这些细胞的施用介导了所有转移性疾病的近乎完全消退，目前持续 2.5 年。
• 我们开发了一些方法来从常见的非黑色素瘤癌症中鉴定这些罕见的新抗原反应性 T 细胞，分离它们的 T 细胞受体 (TCR)，并通过基因工程改造自体外周血淋巴细胞 (PBL) 以高效表达这些 TCR。 新抗原TCR基因修饰的细胞可以在体外识别和破坏自体癌症。
• 除了对来自非同义突变的新抗原具有反应性外，T 细胞还可以识别患有 HPV 诱发癌症的参与者的人乳头瘤病毒 (HPV) 表位。 来自这些反应性细胞的 TCR 可以被分离并高效地逆转录病毒转导为自体 PBL。
• 通过这些技术，我们已经分离出许多 TCR，它们可以选择性地识别共享的突变癌基因（例如 KRAS、TP53）或共享的致癌病毒蛋白（例如 HPV）在几个主要组织相容性复合体（MHC-I 和 MHC-II）的背景下。
• 该临床方案将通过过继转移自体 PBL 来治疗患有难治性实体癌的参与者，这些 PBL 转导了编码 TCR 的基因，这些 TCR 可识别癌症表达的独特突变或致癌病毒新抗原。

目标：

-主要目标：

--确定接受 pembrolizumab 加自体 PBL（第 2 组）的实体癌参与者的客观反应率（使用 RECIST v1.1 标准）自体癌

合格：

-参与者必须是/有：

• 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 70 岁
• 转移性实体癌，至少有一个病变可以测量，属于五个队列之一：(1) 胃肠道和泌尿生殖系统癌症； (2) 乳腺癌、卵巢癌和其他实体癌； (3) 非小细胞肺癌 (NSCLC)； (4) 内分泌肿瘤，包括神经内分泌肿瘤，以及 (5) 多发性骨髓瘤伴实性肿块（浆细胞瘤）。
• 标准化疗或标准全身治疗后复发的可评估实体癌
• 正常的基本实验室值。
• 对高剂量阿地白介素给药无过敏或超敏反应
• 没有并发的重大疾病或任何形式的免疫缺陷。

设计：

• 参与者将已经接受过切除术或活检以获得肿瘤，用于生成自体 TIL 培养物。 这将根据 NCI-SB 细胞收获协议 03-C-0277（细胞收获和手术分支过继细胞治疗协议的准备）进行。
• 外显子组测序和 RNA 测序通常用于鉴定患者癌症中表达的突变。 将培养多种自体 TIL 培养物，并使用我们开发的检测方法测试针对自体肿瘤突变的反应性，这些检测方法涉及将自体抗原呈递细胞暴露于含有突变的长肽或编码突变的串联小基因。
• 将鉴定具有抗突变反应性的 T 细胞培养物，将合成识别突变的个体 T 细胞受体并用于产生逆转录病毒，用于将 TCR 转导至患者的自体 PBL。
• 患有表达癌病毒新抗原的肿瘤的参与者将接受用靶向癌病毒新抗原的 TCR 逆转录病毒转导的自体 PBL 治疗。
• 肿瘤表达突变的共有致癌基因（例如 KRAS、TP53）或致癌病毒蛋白（例如 HPV）且也表达适当的限制性元件的参与者可以使用先前在外科分会分离的 TCR 逆转录病毒转导的自体 PBL 进行治疗靶向共享的突变抗原。 这些参与者将接受针对突变的共有致癌基因（例如 KRAS、TP53）或致癌病毒蛋白（例如 HPV）的 TCR 细胞输注产品。 他们的细胞输注产品将不包括用独特（即非共享）TCR 转导的 PBL。
• 参与者将被纳入五个队列之一：（1）转移性胃肠道和泌尿生殖系统癌症； (2) 转移性乳腺癌、卵巢癌和其他实体癌； (3) 转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)； (4) 转移性内分泌肿瘤，包括神经内分泌肿瘤，和 (5) 多发性骨髓瘤伴实性肿块（浆细胞瘤）。 然后使用我们的标准快速扩展方案将使用靶向新抗原（突变的共享致癌基因，例如 TP53、KRAS、单个非同义突变或致癌病毒蛋白）的 TCR 转导的自体 PBL 进行大量扩展。
• 第 1 组和第 2 组的参与者将接受非清髓性、淋巴细胞耗竭的准备方案，包括环磷酰胺和氟达拉滨，然后输注自体转导的 PBL 和大剂量阿地白介素。 根据首席研究员 (PI) 的判断，参加队列 3 (NSCLC) 的参与者可能会接受低剂量阿地白介素。
• 第 2 组的参与者将在细胞给药前接受 pembrolizumab，并在细胞输注后每三周接受三剂额外剂量。 由于先前使用派姆单抗（或等效的 PD-1/PD-L1 阻断剂）治疗而经历过主要器官毒性的参与者将被纳入第 1 组。
• 将在细胞输注后约 4-6 周评估临床和免疫反应，此后定期评估。
• 预计每个月大约有一名参与者可以参加第 2 组的四个组织学队列中的每一个的试验。第 1 组注册的每个队列将有 15 名参与者的限制（第 1 组 75 名参与者），并且应计第 2 臂上最多 4 x 50 = 200 名可评估参与者。预计一旦达到完全制造能力，应计可能会在大约 4-5 年内完成。 为了允许少数不可评估的参与者，应计上限将设置为 285。