Somministrazione di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere i recettori delle cellule T reattivi contro i neoantigeni nelle persone con cancro metastatico

Sfondo:

• La somministrazione di linfociti autologhi infiltranti il ​​tumore (TIL) può mediare regressioni complete e durature nel 20-25% dei partecipanti con melanoma metastatico. Studi recenti hanno dimostrato che questi TIL riconoscono prevalentemente neoantigeni mutati unici espressi dal cancro non condivisi da altri melanomi.
• La somministrazione di massa autologa TIL ai partecipanti con una varietà di altri tumori solidi, compresi i tumori del tratto gastrointestinale e del tratto genito-urinario, ha un impatto terapeutico minimo o nullo.
• Recenti studi nel National Cancer Institute Surgery Branch, (NCI-SB), hanno dimostrato che TIL da tumori solidi non melanoma può anche contenere cellule T reattive contro neoantigeni mutati o oncovirali unici non condivisi espressi nel cancro. La frequenza di queste cellule T è molto bassa (spesso < 0,1%) ed è quindi difficile isolare e far crescere cellule T reattive alla mutazione ai livelli richiesti per una terapia efficace.
• In un singolo paziente con colangiocarcinoma metastatico chemio-refrattario siamo stati in grado di far crescere una popolazione relativamente pura di TIL reattivo al neoantigene e la somministrazione di queste cellule ha mediato una regressione quasi completa di tutte le malattie metastatiche che ora durano 2,5 anni.
• Abbiamo sviluppato approcci per identificare queste rare cellule T reattive al neoantigene da comuni tumori non melanoma, per isolare i loro recettori delle cellule T (TCR) e per ingegnerizzare geneticamente linfociti del sangue periferico autologhi (PBL) per esprimere questi TCR con alta efficienza. Le cellule modificate dal gene TCR del neoantigene possono riconoscere e distruggere il cancro autologo in vitro.
• Oltre alla reattività ai neoantigeni derivati ​​da mutazioni non sinonime, le cellule T possono riconoscere gli epitopi del virus del papilloma umano (HPV) nei partecipanti con tumori indotti da HPV. Il TCR di queste cellule reattive può essere isolato e trasdotto retroviralmente in PBL autologo con alta efficienza.
• Con queste tecniche, abbiamo isolato un numero di TCR che riconoscono selettivamente oncogeni mutati condivisi (ad es. KRAS, TP53) o proteine ​​oncovirali condivise (ad es. HPV) nel contesto di diversi complessi principali di istocompatibilità (MHC-I e MHC-II).
• Questo protocollo clinico tratterà i partecipanti con tumori solidi refrattari utilizzando il trasferimento adottivo di PBL autologo trasdotto con geni che codificano TCR che riconoscono neoantigeni mutati o oncovirali unici espressi dal cancro.

Obiettivi:

-Obiettivo primario:

--Determinare il tasso di risposta obiettiva (utilizzando i criteri RECIST v1.1) dei partecipanti con tumori solidi che ricevono pembrolizumab più PBL autologo (Braccio 2) che sono stati trasdotti con geni che codificano per i recettori delle cellule T che riconoscono neoantigeni mutati o oncovirali nel cancro autologo

Eleggibilità:

-I partecipanti devono essere/avere:

• Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 70 anni
• Cancro solido metastatico con almeno una lesione misurabile, che rientra in una delle cinque coorti: (1) tumori gastrointestinali e genitourinari; (2) tumori al seno, alle ovaie e altri tumori solidi; (3) carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC); e, (4) tumori endocrini compresi i tumori neuroendocrini e, (5) mieloma multiplo con masse solide (plasmacitomi).
• Cancro solido valutabile che si è ripresentato dopo chemioterapia standard o terapia sistemica standard
• Normali valori di base di laboratorio.
• Nessuna allergia o ipersensibilità alla somministrazione di alte dosi di aldesleuchina
• Nessuna malattia medica concomitante o qualsiasi forma di immunodeficienza.

Design:

• I partecipanti saranno già stati sottoposti a resezione o biopsia per ottenere il tumore per la generazione di colture TIL autologhe. Questo sarà stato condotto secondo il protocollo di raccolta cellulare NCI-SB 03-C-0277 (raccolta cellulare e preparazione per i protocolli di terapia cellulare adottiva del ramo chirurgico).
• Il sequenziamento esomico e spesso l'RNA-Seq verranno eseguiti per identificare le mutazioni espresse nel cancro del paziente. Molteplici colture TIL autologhe saranno coltivate e testate per la reattività contro le mutazioni del tumore autologo utilizzando saggi che abbiamo sviluppato che comportano l'esposizione di cellule autologhe presentanti l'antigene a peptidi lunghi contenenti la mutazione o mini-geni in tandem che codificano la mutazione.
• Saranno identificate colture di cellule T con reattività contro le mutazioni ei singoli recettori delle cellule T che riconoscono la mutazione saranno sintetizzati e utilizzati per creare un retrovirus per la trasduzione del TCR nel PBL autologo del paziente.
• I partecipanti che presentano tumori che esprimono neoantigeni oncovirali saranno trattati con PBL autologhi trasdotti retroviricamente con TCR (s) mirati al neoantigene oncovirale.
• I partecipanti che presentano tumori che esprimono oncogeni condivisi mutati (ad es. KRAS, TP53) o proteine ​​oncovirali (ad es. HPV) che esprimono anche l'elemento di restrizione appropriato possono essere trattati con PBL autologhi trasdotti retroviricamente con TCR (s) precedentemente isolati nel reparto di chirurgia bersagliando l'antigene mutato condiviso. A questi partecipanti verrà somministrato un prodotto di infusione cellulare di TCR mirati a oncogeni condivisi mutati (ad esempio, KRAS, TP53) o proteine ​​​​oncovirali (ad esempio, HPV). Il loro prodotto di infusione cellulare non includerà PBL trasdotti con TCR unici (cioè non condivisi).
• I partecipanti saranno arruolati in una delle cinque coorti: (1) tumori gastrointestinali e genitourinari metastatici; (2) metastasi mammarie, ovariche e altri tumori solidi; (3) carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC); (4) tumori endocrini metastatici compresi i tumori neuroendocrini e, (5) mieloma multiplo con masse solide (plasmacitomi). I PBL autologhi trasdotti con TCR (s) mirati ai neoantigeni (oncogeni condivisi mutati, ad esempio TP53, KRAS, mutazioni individuali non sinonime o proteine ​​oncovirali) saranno quindi espansi a grandi numeri utilizzando il nostro protocollo di espansione rapida standard.
• I partecipanti iscritti al braccio 1 e al braccio 2 riceveranno un regime preparativo linfodepletivo non mieloablativo costituito da ciclofosfamide e fludarabina seguito dall'infusione di PBL autologo trasdotto e aldesleuchina ad alte dosi. A discrezione del Principal Investigator (PI), i partecipanti arruolati nella Coorte 3 (NSCLC) possono ricevere aldesleuchina a basso dosaggio.
• I partecipanti arruolati nel braccio 2 riceveranno pembrolizumab prima della somministrazione cellulare e tre dosi aggiuntive ogni tre settimane dopo l'infusione cellulare. I partecipanti che hanno manifestato tossicità d'organo maggiore a causa di un precedente trattamento con pembrolizumab (o equivalente blocco PD-1/PD-L1) verranno arruolati nel braccio 1.
• La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione cellulare e successivamente periodicamente.
• Si prevede che circa un partecipante al mese possa iscriversi allo studio per ciascuna delle quattro coorti istologiche per il braccio 2. Ci sarà un limite di 15 partecipanti per coorte arruolato nel braccio 1 (75 partecipanti per il braccio 1) e l'accumulo di fino a 4 x 50 = 200 partecipanti totali valutabili sul braccio 2. Si prevede che una volta raggiunta la piena capacità di produzione, l'accumulo possa essere completato in circa 4-5 anni. Al fine di consentire un numero limitato di partecipanti inestimabili, il limite di competenza sarà fissato a 285.