Toediening van autologe T-cellen die genetisch zijn gemanipuleerd om T-celreceptoren tot expressie te brengen die reactief zijn tegen neoantigenen bij mensen met uitgezaaide kanker

Achtergrond:

• De toediening van autologe tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) kan volledige, duurzame regressies veroorzaken bij 20-25% van de deelnemers met gemetastaseerd melanoom. Recente studies hebben aangetoond dat deze TIL voornamelijk unieke gemuteerde neoantigenen herkennen die tot expressie worden gebracht door de kanker die niet wordt gedeeld door andere melanomen.
• Toediening van autologe TIL in bulk aan deelnemers met een verscheidenheid aan andere solide kankers, waaronder kanker van het maagdarmkanaal en het urogenitale kanaal, heeft weinig of geen therapeutische impact.
• Recente studies in de National Cancer Institute Surgery Branch, (NCI-SB), hebben aangetoond dat TIL van niet-melanoom solide kankers ook T-cellen kunnen bevatten die reactief zijn tegen niet-gedeelde unieke gemuteerde of oncovirale neoantigenen die tot expressie komen in de kanker. De frequentie van deze T-cellen is erg laag (vaak < 0,1%) en het is dus moeilijk om mutatie-reactieve T-cellen te isoleren en te laten groeien tot niveaus die nodig zijn voor effectieve therapie.
• Bij een enkele patiënt met chemo-refractair gemetastaseerd cholangiocarcinoom waren we in staat om een ​​relatief zuivere populatie van neoantigeen-reactieve TIL te laten groeien en toediening van deze cellen bewerkstelligde een bijna volledige regressie van alle metastatische ziekte die nu 2,5 jaar aanhoudt.
• We hebben benaderingen ontwikkeld om deze zeldzame neoantigeen-reactieve T-cellen te identificeren van gewone niet-melanoomkankers, om hun T-celreceptoren (TCR) te isoleren en om autologe perifere bloedlymfocyten (PBL) genetisch te manipuleren om deze TCR's met hoge efficiëntie tot expressie te brengen. De neoantigeen TCR-gen-gemodificeerde cellen kunnen de autologe kanker in vitro herkennen en vernietigen.
• Naast reactiviteit op neoantigenen die zijn afgeleid van niet-synonieme mutaties, kunnen T-cellen humaan papillomavirus (HPV) -epitopen herkennen bij deelnemers met door HPV geïnduceerde kankers. De TCR van deze reactieve cellen kan met hoge efficiëntie worden geïsoleerd en retroviraal getransduceerd in autologe PBL.
• Met deze technieken hebben we een aantal TCR's geïsoleerd die selectief gedeelde gemuteerde oncogenen (bijv. KRAS, TP53) of gedeelde oncovirale eiwitten (bijv. HPV) in de context van verschillende belangrijke histocompatibiliteitscomplexen (MHC-I en MHC-II).
• Dit klinische protocol zal deelnemers met refractaire solide kankers behandelen met behulp van de adoptieve overdracht van autologe PBL getransduceerd met genen die coderen voor TCR's die unieke gemuteerde of oncovirale neoantigenen herkennen die tot expressie worden gebracht door de kanker.

Doelstellingen:

-Hoofddoel:

--Bepaal de mate van objectieve respons (met behulp van RECIST v1.1-criteria) van deelnemers met solide kankers die pembrolizumab plus autologe PBL (arm 2) krijgen die zijn getransduceerd met genen die coderen voor T-celreceptoren die gemuteerde of oncovirale neoantigenen herkennen in de autologe kanker

Geschiktheid:

-Deelnemers moeten zijn/hebben:

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar en jonger dan of gelijk aan 70 jaar
• Gemetastaseerde solide kanker met ten minste één laesie die kan worden gemeten, die in een van de vijf cohorten valt: (1) gastro-intestinale en urogenitale kankers; (2) borst-, eierstok- en andere solide kankers; (3) niet-kleincellige longkanker (NSCLC); en (4) endocriene tumoren waaronder neuro-endocriene tumoren en (5) multipel myeloom met vaste massa's (plasmacytomen).
• Evalueerbare solide kanker die is teruggekeerd na standaard chemotherapie of standaard systemische therapie
• Normale basislaboratoriumwaarden.
• Geen allergieën of overgevoeligheid voor toediening van hoge doses aldesleukine
• Geen gelijktijdige ernstige medische ziekten of enige vorm van immunodeficiëntie.

Ontwerp:

• Deelnemers hebben al een resectie of biopsie ondergaan om een ​​tumor te verkrijgen voor het genereren van autologe TIL-culturen. Dit zal zijn uitgevoerd volgens het NCI-SB-protocol voor celoogst 03-C-0277 (celoogst en voorbereiding voor de protocollen voor adoptie van celtherapie in de chirurgieafdeling).
• Exomische sequencing, en vaak RNA-Seq, zal worden uitgevoerd om de mutaties te identificeren die tot uiting komen in de kanker van de patiënt. Meerdere autologe TIL-culturen zullen worden gekweekt en getest op reactiviteit tegen mutaties van de autologe tumor met behulp van assays die we hebben ontwikkeld waarbij autologe antigeenpresenterende cellen worden blootgesteld aan lange peptiden die de mutatie bevatten of tandem-minigenen die voor de mutatie coderen.
• T-celculturen met reactiviteit tegen mutaties zullen worden geïdentificeerd en de individuele T-celreceptoren die de mutatie herkennen, zullen worden gesynthetiseerd en gebruikt om een ​​retrovirus te creëren voor transductie van de TCR in de autologe PBL van de patiënt.
• Deelnemers die zich presenteren met tumoren die oncovirale neoantigenen tot expressie brengen, zullen worden behandeld met autologe PBL's die retroviraal zijn getransduceerd met TCR('s) gericht op het oncovirale neoantigeen.
• Deelnemers die zich presenteren met tumoren die gemuteerde gedeelde oncogenen tot expressie brengen (bijv. KRAS, TP53) of oncovirale eiwitten (bijv. HPV) die ook het juiste restrictie-element tot expressie brengen, kunnen worden behandeld met autologe PBL's die retroviraal zijn getransduceerd met TCR('s) die eerder in de afdeling Chirurgie zijn geïsoleerd gericht op het gedeelde gemuteerde antigeen. Deze deelnemers krijgen een celinfusieproduct toegediend van TCR's gericht op gemuteerde gedeelde oncogenen (bijv. KRAS, TP53) of oncovirale eiwitten (bijv. HPV). Hun product voor celinfusie bevat geen PBL getransduceerd met unieke (d.w.z. niet-gedeelde) TCR('s).
• Deelnemers worden ingeschreven in een van de vijf cohorten: (1) uitgezaaide gastro-intestinale en urogenitale kankers; (2) uitgezaaide borst-, eierstok- en andere solide kankers; (3) uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (NSCLC); (4) metastatische endocriene tumoren waaronder neuro-endocriene tumoren en (5) multipel myeloom met vaste massa's (plasmacytomen). Autologe PBL getransduceerd met TCR(s) gericht op neoantigenen (gemuteerde gedeelde oncogenen, bijv. TP53, KRAS, individuele niet-synonieme mutaties of oncovirale eiwitten) zal vervolgens worden uitgebreid tot grote aantallen met behulp van ons standaard snelle expansieprotocol.
• Deelnemers die zijn ingeschreven voor arm 1 en arm 2 krijgen een niet-myeloablatief, lymfodepletiepreparatief regime dat bestaat uit cyclofosfamide en fludarabine, gevolgd door de infusie van autoloog getransduceerd PBL en een hoge dosis aldesleukine. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) kunnen deelnemers die zijn ingeschreven in cohort 3 (NSCLC) een lage dosis aldesleukine krijgen.
• Deelnemers aan arm 2 krijgen pembrolizumab voorafgaand aan celtoediening en drie extra doses om de drie weken na de celinfusie. Deelnemers die ernstige orgaantoxiciteit hebben ervaren als gevolg van eerdere behandeling met pembrolizumab (of gelijkwaardige PD-1/PD-L1-blokkade) zullen worden ingeschreven in arm 1.
• Klinische en immunologische respons zal ongeveer 4-6 weken na celinfusie en periodiek daarna worden geëvalueerd.
• Er wordt verwacht dat ongeveer één deelnemer per maand zich kan inschrijven voor het onderzoek voor elk van de vier histologische cohorten voor Arm 2. Er zal een limiet zijn van 15 deelnemers per cohort die zijn ingeschreven voor Arm 1 (75 deelnemers voor Arm 1), en opbouw van tot 4 x 50 = 200 totale evalueerbare deelnemers aan arm 2. Verwacht wordt dat zodra de volledige productiecapaciteit is bereikt, de opbouw in ongeveer 4-5 jaar kan worden voltooid. Om rekening te houden met een klein aantal niet-evalueerbare deelnemers, wordt het opbouwplafond op 285 gesteld.