Administration de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer les récepteurs des cellules T réactifs contre les néo-antigènes chez les personnes atteintes d'un cancer métastatique

Arrière plan:

• L'administration de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) autologues peut entraîner des régressions complètes et durables chez 20 à 25 % des participants atteints de mélanome métastatique. Des études récentes ont montré que ces TIL reconnaissent principalement des néo-antigènes mutés uniques exprimés par le cancer et non partagés par d'autres mélanomes.
• L'administration de TIL autologue en vrac à des participants atteints de divers autres cancers solides, y compris les cancers du tractus gastro-intestinal et des voies génito-urinaires, a peu ou pas d'impact thérapeutique.
• Des études récentes de la National Cancer Institute Surgery Branch (NCI-SB) ont montré que les TIL provenant de cancers solides autres que le mélanome peuvent également contenir des lymphocytes T réactifs contre des néoantigènes mutés ou oncoviraux uniques non partagés exprimés dans le cancer. La fréquence de ces lymphocytes T est très faible (souvent < 0,1 %) et il est donc difficile d'isoler et de cultiver des lymphocytes T réactifs aux mutations aux niveaux requis pour une thérapie efficace.
• Chez un seul patient atteint de cholangiocarcinome métastatique chimio-réfractaire, nous avons pu développer une population relativement pure de TIL réactif aux néoantigènes et l'administration de ces cellules a entraîné une régression presque complète de toutes les maladies métastatiques qui durent maintenant 2,5 ans.
• Nous avons développé des approches pour identifier ces rares lymphocytes T réactifs aux néoantigènes de cancers non mélaniques courants, pour isoler leurs récepteurs des lymphocytes T (TCR) et pour concevoir génétiquement des lymphocytes du sang périphérique autologues (PBL) pour exprimer ces TCR avec une grande efficacité. Les cellules modifiées par le gène néoantigène TCR peuvent reconnaître et détruire le cancer autologue in vitro.
• En plus de la réactivité aux néoantigènes dérivés de mutations non synonymes, les lymphocytes T peuvent reconnaître les épitopes du virus du papillome humain (VPH) chez les participants atteints de cancers induits par le VPH. Le TCR de ces cellules réactives peut être isolé et transduit par voie rétrovirale en PBL autologue avec une grande efficacité.
• Avec ces techniques, nous avons isolé un certain nombre de TCR reconnaissant sélectivement des oncogènes mutés partagés (par exemple, KRAS, TP53) ou des protéines oncovirales partagées (par exemple HPV) dans le cadre de plusieurs complexes majeurs d'histocompatibilité (MHC-I et MHC-II).
• Ce protocole clinique traitera les participants atteints de cancers solides réfractaires en utilisant le transfert adoptif de PBL autologues transduits avec des gènes codant pour des TCR qui reconnaissent des néoantigènes mutés ou oncoviraux uniques exprimés par le cancer.

Objectifs:

-Objectif principal:

--Déterminer le taux de réponse objective (en utilisant les critères RECIST v1.1) des participants atteints de cancers solides qui reçoivent du pembrolizumab plus des PBL autologues (bras 2) qui ont été transduits avec des gènes codant pour des récepteurs de lymphocytes T qui reconnaissent les néoantigènes mutés ou oncoviraux dans le cancer autologue

Admissibilité:

-Les participants doivent être/avoir :

• Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans
• Cancer solide métastatique avec au moins une lésion mesurable, appartenant à l'une des cinq cohortes suivantes : (1) cancers gastro-intestinaux et génito-urinaires ; (2) cancers du sein, des ovaires et autres cancers solides; (3) cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC); et (4) les tumeurs endocrines, y compris les tumeurs neuroendocrines et (5) le myélome multiple avec des masses solides (plasmacytomes).
• Cancer solide évaluable qui a récidivé après une chimiothérapie standard ou un traitement systémique standard
• Valeurs de laboratoire de base normales.
• Aucune allergie ou hypersensibilité à l'administration de fortes doses d'aldesleukine
• Aucune maladie médicale majeure concomitante ni aucune forme d'immunodéficience.

Concevoir:

• Les participants auront déjà subi une résection ou une biopsie pour obtenir une tumeur pour la génération de cultures TIL autologues. Cela aura été effectué selon le protocole de récolte de cellules NCI-SB 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Un séquençage exomique, et souvent RNA-Seq, sera effectué pour identifier les mutations exprimées dans le cancer du patient. Plusieurs cultures de TIL autologues seront cultivées et testées pour leur réactivité contre les mutations de la tumeur autologue à l'aide de tests que nous avons développés et qui impliquent l'exposition de cellules présentatrices d'antigène autologues à de longs peptides contenant la mutation ou des mini-gènes en tandem codant pour la mutation.
• Des cultures de lymphocytes T présentant une réactivité contre les mutations seront identifiées et les récepteurs de lymphocytes T individuels qui reconnaissent la mutation seront synthétisés et utilisés pour créer un rétrovirus pour la transduction du TCR dans les PBL autologues du patient.
• Les participants qui présentent des tumeurs exprimant des néoantigènes oncoviraux seront traités avec des PBL autologues transduits par voie rétrovirale avec des TCR (s) ciblant le néoantigène oncoviral.
• Les participants qui présentent des tumeurs exprimant des oncogènes partagés mutés (par exemple, KRAS, TP53) ou des protéines oncovirales (par exemple, HPV) qui expriment également l'élément de restriction approprié peuvent être traités avec des PBL autologues transduits par voie rétrovirale avec des TCR précédemment isolés dans la branche de chirurgie ciblant l'antigène muté partagé. Ces participants recevront un produit d'infusion cellulaire de TCR ciblant des oncogènes partagés mutés (par exemple, KRAS, TP53) ou des protéines oncovirales (par exemple, HPV). Leur produit de perfusion cellulaire n'inclura pas les PBL transduits avec des TCR uniques (c'est-à-dire non partagés).
• Les participants seront inscrits dans l'une des cinq cohortes : (1) cancers gastro-intestinaux et génito-urinaires métastatiques ; (2) cancers métastatiques du sein, des ovaires et autres cancers solides; (3) cancer du poumon non à petites cellules métastatique (NSCLC); (4) les tumeurs endocrines métastatiques, y compris les tumeurs neuroendocrines et, (5) le myélome multiple avec des masses solides (plasmocytomes). Les PBL autologues transduits avec des TCR (s) ciblant des néoantigènes (oncogènes partagés mutés, par exemple TP53, KRAS, mutations individuelles non synonymes ou protéines oncovirales) seront ensuite étendus à un grand nombre en utilisant notre protocole d'expansion rapide standard.
• Les participants inscrits dans les bras 1 et 2 recevront un régime préparatif non myéloablatif et lymphodéplétif composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion de PBL transduit autologue et d'aldesleukine à haute dose. À la discrétion du chercheur principal (PI), les participants inscrits dans la cohorte 3 (NSCLC) peuvent recevoir de l'aldesleukine à faible dose.
• Les participants inscrits au bras 2 recevront du pembrolizumab avant l'administration cellulaire et trois doses supplémentaires toutes les trois semaines après la perfusion cellulaire. Les participants qui ont subi une toxicité organique majeure en raison d'un traitement antérieur par pembrolizumab (ou un blocage PD-1/PD-L1 équivalent) seront inscrits dans le groupe 1.
• La réponse clinique et immunologique sera évaluée environ 4 à 6 semaines après la perfusion cellulaire et périodiquement par la suite.
• Il est prévu qu'environ un participant par mois puisse s'inscrire à l'essai pour chacune des quatre cohortes histologiques pour le bras 2. Il y aura une limite de 15 participants par cohorte inscrits sur le bras 1 (75 participants pour le bras 1), et l'accumulation de jusqu'à 4 x 50 = 200 participants évaluables au total sur le bras 2. On s'attend à ce qu'une fois la pleine capacité de fabrication atteinte, l'accumulation puisse être achevée dans environ 4 à 5 ans. Afin de tenir compte d'un petit nombre de participants non évaluables, le plafond d'accumulation sera fixé à 285.