Administração de células T autólogas geneticamente modificadas para expressar receptores de células T reativos contra neoantígenos em pessoas com câncer metastático

Fundo:

• A administração de linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) autólogos pode mediar regressões completas e duráveis ​​em 20-25% dos participantes com melanoma metastático. Estudos recentes mostraram que esses TIL reconhecem predominantemente neoantígenos mutantes únicos expressos pelo câncer não compartilhados por outros melanomas.
• A administração de TIL autólogo em massa a participantes com uma variedade de outros cânceres sólidos, incluindo cânceres do trato gastrointestinal e do trato geniturinário, tem pouco ou nenhum impacto terapêutico.
• Estudos recentes no National Cancer Institute Surgery Branch, (NCI-SB), mostraram que TIL de cânceres sólidos não melanoma também podem conter células T reativas contra neoantígenos oncovirais ou mutantes únicos não compartilhados expressos no câncer. A frequência dessas células T é muito baixa (geralmente < 0,1%) e, portanto, é difícil isolar e cultivar células T reativas a mutações até os níveis necessários para uma terapia eficaz.
• Em um único paciente com colangiocarcinoma metastático quimiorrefratário, fomos capazes de cultivar uma população relativamente pura de TIL reativos a neoantígenos e a administração dessas células mediou uma regressão quase completa de todas as doenças metastáticas, agora com duração de 2,5 anos.
• Desenvolvemos abordagens para identificar essas raras células T reativas a neoantígenos de cânceres não melanoma comuns, para isolar seus receptores de células T (TCR) e para projetar geneticamente linfócitos autólogos do sangue periférico (PBL) para expressar esses TCRs com alta eficiência. As células modificadas pelo gene neoantígeno TCR podem reconhecer e destruir o câncer autólogo in vitro.
• Além da reatividade a neoantígenos derivados de mutações não sinônimas, as células T podem reconhecer epítopos do vírus do papiloma humano (HPV) em participantes com cânceres induzidos pelo HPV. O TCR dessas células reativas pode ser isolado e transduzido retroviralmente em PBL autólogo com alta eficiência.
• Com essas técnicas, isolamos vários TCRs que reconhecem seletivamente oncogenes mutantes compartilhados (por exemplo, KRAS, TP53) ou proteínas oncovirais compartilhadas (por exemplo, HPV) no contexto de vários complexos principais de histocompatibilidade (MHC-I e MHC-II).
• Este protocolo clínico tratará participantes com cânceres sólidos refratários usando a transferência adotiva de PBL autólogo transduzido com genes que codificam TCRs que reconhecem neoantígenos oncovirais ou mutantes únicos expressos pelo câncer.

Objetivos.

-Objetivo primário:

--Determinar a taxa de resposta objetiva (usando os critérios RECIST v1.1) de participantes com cânceres sólidos que receberam pembrolizumabe mais PBL autólogo (Arm 2) que foram transduzidos com genes que codificam receptores de células T que reconhecem neoantígenos oncovirais ou mutantes no câncer autólogo

Elegibilidade:

-Os participantes devem ser/ter:

• Idade maior ou igual a 18 anos e menor ou igual a 70 anos
• Câncer sólido metastático com pelo menos uma lesão mensurável, que cai em uma das cinco coortes: (1) cânceres gastrointestinais e geniturinários; (2) mama, ovário e outros cânceres sólidos; (3) câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC); e, (4) tumores endócrinos incluindo tumores neuroendócrinos e, (5) mieloma múltiplo com massas sólidas (plasmocitomas).
• Câncer sólido avaliável que recorreu após quimioterapia padrão ou terapia sistêmica padrão
• Valores laboratoriais básicos normais.
• Sem alergias ou hipersensibilidade à administração de altas doses de aldesleucina
• Sem doenças médicas graves concomitantes ou qualquer forma de imunodeficiência.

Projeto:

• Os participantes já terão realizado ressecção ou biópsia para obtenção do tumor para geração de culturas autólogas de TIL. Isso será conduzido de acordo com o protocolo de colheita de células NCI-SB 03-C-0277 (Protocolos de colheita de células e preparação para o ramo cirúrgico de terapia celular adotiva).
• O sequenciamento exômico e, muitas vezes, o RNA-Seq serão realizados para identificar as mutações expressas no câncer do paciente. Múltiplas culturas autólogas de TIL serão cultivadas e testadas quanto à reatividade contra mutações do tumor autólogo usando ensaios que desenvolvemos que envolvem a exposição de células apresentadoras de antígeno autólogas a longos peptídeos contendo a mutação ou minigenes em tandem que codificam a mutação.
• Culturas de células T com reatividade contra mutações serão identificadas e os receptores de células T individuais que reconhecem a mutação serão sintetizados e usados ​​para criar um retrovírus para transdução do TCR no PBL autólogo do paciente.
• Os participantes que apresentam tumores que expressam neoantígenos oncovirais serão tratados com PBLs autólogos transduzidos retroviralmente com TCR(s) visando o neoantígeno oncoviral.
• Os participantes que apresentam tumores que expressam oncogenes mutantes compartilhados (por exemplo, KRAS, TP53) ou proteínas oncovirais (por exemplo, HPV) que também expressam o elemento de restrição apropriado podem ser tratados com PBLs autólogos transduzidos retroviralmente com TCR(s) previamente isolados no Departamento de Cirurgia visando o antígeno mutado compartilhado. Esses participantes receberão um produto de infusão celular de TCRs direcionados a oncogenes compartilhados mutados (por exemplo, KRAS, TP53) ou proteínas oncovirais (por exemplo, HPV). Seu produto de infusão celular não incluirá PBL transduzido com TCR(s) único (ou seja, não compartilhado).
• Os participantes serão inscritos em uma das cinco coortes: (1) câncer metastático gastrointestinal e geniturinário; (2) câncer metastático de mama, ovário e outros cânceres sólidos; (3) câncer de pulmão de células não pequenas metastático (NSCLC); (4) tumores endócrinos metastáticos incluindo tumores neuroendócrinos e, (5) mieloma múltiplo com massas sólidas (plasmocitomas). Os PBL autólogos transduzidos com TCR(s) direcionados a neoantígenos (oncogenes compartilhados mutados, por exemplo, TP53, KRAS, mutações individuais não sinônimas ou proteínas oncovirais) serão então expandidos para grandes números usando nosso protocolo de expansão rápida padrão.
• Os participantes inscritos no Braço 1 e no Braço 2 receberão um regime preparativo de linfodepleção não mieloablativo, que consiste em ciclofosfamida e fludarabina, seguido pela infusão de PBL transduzido autólogo e aldesleucina em alta dose. A critério do Investigador Principal (PI), os participantes inscritos na Coorte 3 (NSCLC) podem receber aldesleucina em baixa dose.
• Os participantes inscritos no Braço 2 receberão pembrolizumabe antes da administração das células e três doses adicionais a cada três semanas após a infusão das células. Os participantes que sofreram toxicidade de órgão importante devido ao tratamento anterior com pembrolizumabe (ou bloqueio PD-1/PD-L1 equivalente) serão inscritos no Braço 1.
• A resposta clínica e imunológica será avaliada cerca de 4-6 semanas após a infusão celular e periodicamente a partir de então.
• Prevê-se que aproximadamente um participante por mês possa se inscrever no estudo para cada uma das quatro coortes histológicas para o Braço 2. Haverá um limite de 15 participantes por coorte inscrito no Braço 1 (75 participantes para o Braço 1) e acúmulo de até 4 x 50 = 200 participantes avaliáveis ​​totais no Braço 2. Espera-se que, uma vez atingida a capacidade total de fabricação, o acréscimo possa ser concluído em aproximadamente 4 a 5 anos. A fim de permitir um pequeno número de participantes inavaliáveis, o teto de acúmulo será definido para 285.