전이성 암 환자의 신항원에 반응하는 T 세포 수용체를 발현하도록 유전자 조작된 자가 T 세포 투여

배경:

• 자가 종양 침윤 림프구(TIL)의 투여는 전이성 흑색종 참가자의 20-25%에서 완전하고 지속적인 퇴행을 중재할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 이러한 TIL은 다른 흑색종과 공유되지 않는 암에 의해 발현되는 독특한 돌연변이 신생항원을 주로 인식하는 것으로 나타났습니다.
• 위장관 및 비뇨생식관 암을 포함하여 다양한 다른 고형 암이 있는 참가자에게 벌크 자가 TIL을 투여하면 치료 효과가 거의 없습니다.
• NCI-SB(National Cancer Institute Surgery Branch)의 최근 연구에 따르면 비흑색종 고형암의 TIL은 암에서 발현되는 비공유 고유 돌연변이 또는 온코바이러스 신생항원에 반응하는 T 세포를 포함할 수 있습니다. 이러한 T 세포의 빈도는 매우 낮으며(종종 < 0.1%) 돌연변이 반응성 T 세포를 분리하여 효과적인 치료에 필요한 수준으로 성장시키는 것이 어렵습니다.
• 화학 불응성 전이성 담관암종을 가진 단일 환자에서 비교적 순수한 신생 항원 반응성 TIL 집단을 성장시킬 수 있었고 이러한 세포의 투여는 현재 2.5년 동안 지속되는 모든 전이성 질환의 거의 완전한 퇴행을 중재했습니다.
• 우리는 일반적인 비 흑색 종 암에서 이러한 희귀 신생 항원 반응성 T 세포를 식별하고 T 세포 수용체 (TCR)를 분리하고 자가 말초 혈액 림프구 (PBL)를 유 전적으로 조작하여 이러한 TCR을 고효율로 발현하는 접근법을 개발했습니다. 신항원 TCR 유전자 변형 세포는 체외에서 자가 암을 인식하고 파괴할 수 있습니다.
• 동의어가 아닌 돌연변이에서 파생된 신생항원에 대한 반응성 외에도 T 세포는 HPV 유발 암 참가자의 HPV 에피토프를 인식할 수 있습니다. 이러한 반응성 세포의 TCR은 분리되어 고효율로 자가 PBL로 레트로바이러스로 변환될 수 있습니다.
• 이러한 기술을 통해 우리는 공유된 돌연변이 종양유전자(예: KRAS, TP53) 또는 공유된 온코바이러스 단백질(예: HPV) 몇 가지 주요 조직 적합성 복합체(MHC-I 및 MHC-II)의 맥락에서.
• 이 임상 프로토콜은 암에 의해 발현되는 고유한 돌연변이 또는 온코바이러스 신생항원을 인식하는 TCR을 암호화하는 유전자로 형질도입된 자가 PBL의 입양 전이를 사용하여 불응성 고형암 참가자를 치료할 것입니다.

목표:

-주요 목표:

-- 펨브롤리주맙과 돌연변이 또는 온코바이러스 신생항원을 인식하는 T 세포 수용체를 인코딩하는 유전자로 형질도입된 자가 PBL(Arm 2)을 받는 고형암 참가자의 객관적 반응률(RECIST v1.1 기준 사용)을 결정합니다. 자가 암

적임:

- 참가자는 다음을 충족해야 합니다.

• 연령 18세 이상 70세 이하
• 5개의 코호트 중 하나에 속하는 측정 가능한 적어도 하나의 병변이 있는 전이성 고형암: (1) 위장관 및 비뇨생식기 암; (2) 유방암, 난소암 및 기타 고형암; (3) 비소세포 폐암(NSCLC); 및 (4) 신경내분비 종양을 포함하는 내분비 종양 및 (5) 고형 덩어리를 갖는 다발성 골수종(형질세포종).
• 표준 화학요법 또는 표준 전신 요법 후에 재발한 평가 가능한 고형암
• 정상적인 기본 실험실 값.
• 고용량 알데스류킨 투여에 대한 알레르기 또는 과민증 없음
• 동시 주요 의학적 질병이나 어떤 형태의 면역 결핍도 없습니다.

설계:

• 참가자는 자가 TIL 배양 생성을 위한 종양을 얻기 위해 이미 절제 또는 생검을 거쳤을 것입니다. 이는 NCI-SB 세포 수확 프로토콜 03-C-0277(수술 분기 입양 세포 치료 프로토콜을 위한 세포 수확 및 준비)에 따라 수행될 것입니다.
• 환자의 암에서 발현된 돌연변이를 확인하기 위해 Exomic 시퀀싱 및 종종 RNA-Seq가 수행됩니다. 다수의 자가 TIL 배양물을 성장시키고 자가 항원 제시 세포를 돌연변이를 포함하는 긴 펩티드 또는 돌연변이를 코딩하는 직렬 미니 유전자에 노출시키는 것을 포함하는 자가 항원 제시 세포를 개발한 분석법을 사용하여 자가 종양으로부터의 돌연변이에 대한 반응성에 대해 시험할 것입니다.
• 돌연변이에 대한 반응성이 있는 T 세포 배양이 확인되고 돌연변이를 인식하는 개별 T 세포 수용체가 합성되어 TCR을 환자의 자가 PBL로 전달하기 위한 레트로바이러스를 생성하는 데 사용됩니다.
• 온코바이러스 신생항원을 발현하는 종양이 있는 참가자는 종양바이러스 신생항원을 표적으로 하는 TCR로 레트로바이러스로 형질도입된 자가 PBL로 치료될 것입니다.
• 돌연변이 공유 종양유전자(예: KRAS, TP53) 또는 적절한 제한 요소도 발현하는 종양바이러스 단백질(예: HPV)을 발현하는 종양이 있는 참가자는 이전에 외과 분과에서 분리된 TCR로 레트로바이러스로 형질도입된 자가 PBL로 치료할 수 있습니다. 공유 돌연변이 항원을 표적으로 합니다. 이 참가자들은 돌연변이 공유 종양유전자(예: KRAS, TP53) 또는 종양바이러스 단백질(예: HPV)을 표적으로 하는 TCR의 세포 주입 제품을 투여받게 됩니다. 그들의 세포 주입 제품에는 고유한(즉, 비공유) TCR로 변환된 PBL이 포함되지 않습니다.
• 참가자는 5개의 코호트 중 하나에 등록됩니다: (1) 전이성 위장관 및 비뇨생식기암; (2) 전이성 유방암, 난소암 및 기타 고형암; (3) 전이성 비소세포 폐암(NSCLC); (4) 신경내분비 종양을 포함하는 전이성 내분비 종양 및 (5) 고형 덩어리를 갖는 다발성 골수종(형질세포종). TCR(s) 표적 신생항원(돌연변이된 공유 종양유전자, 예: TP53, KRAS, 개별 비동의 돌연변이 또는 온코바이러스 단백질)으로 형질도입된 자가 PBL은 당사의 표준 급속 확장 프로토콜을 사용하여 많은 수로 확장됩니다.
• 1군과 2군에 등록된 참가자는 시클로포스파미드와 플루다라빈으로 구성된 비골수절제 림프절 고갈 예비 요법과 자가 형질도입 PBL 및 고용량 알데스류킨 주입을 받게 됩니다. 연구책임자(PI)의 재량에 따라 코호트 3(NSCLC)에 등록된 참가자는 저용량 알데스류킨을 투여받을 수 있습니다.
• 2군에 등록된 참가자는 세포 투여 전에 펨브롤리주맙을 투여받고 세포 주입 후 3주마다 3회 추가 투여를 받습니다. 펨브롤리주맙(또는 동등한 PD-1/PD-L1 봉쇄)을 사용한 이전 치료로 인해 주요 장기 독성을 경험한 참가자는 1군에 등록됩니다.
• 임상적 및 면역학적 반응은 세포 주입 후 약 4-6주 후에 그리고 그 후 주기적으로 평가될 것입니다.
• 매월 약 1명의 참가자가 2군에 대한 4개의 조직학적 코호트 각각에 대한 시험에 등록할 수 있을 것으로 예상됩니다. 1군에 등록된 코호트당 참가자는 15명으로 제한되며(1군은 75명), Arm 2에서 최대 4 x 50 = 총 200명의 평가 가능한 참가자. 완전한 제조 능력에 도달하면 약 4-5년 내에 발생이 완료될 것으로 예상됩니다. 평가할 수 없는 소수의 참가자를 허용하기 위해 적립 한도는 285로 설정됩니다.