Autologisten T-solujen, jotka on geneettisesti muokattu ekspressoimaan neoantigeeneja vastaan ​​reaktiivisia T-solureseptoreita, antaminen ihmisillä, joilla on metastaattinen syöpä

Tausta:

• Autologisten kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) antaminen voi välittää täydellistä, kestävää regressiota 20–25 %:lla osallistujista, joilla on metastaattinen melanooma. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä TIL:t tunnistavat pääasiassa ainutlaatuisia mutatoituneita neoantigeenejä, joita ekspressoi syöpä, jota muut melanoomat eivät jaa.
• Suurin autologisen TIL:n antamisella osallistujille, joilla on useita muita kiinteitä syöpiä, mukaan lukien maha-suolikanavan ja virtsateiden syövät, on vain vähän, jos ollenkaan, terapeuttista vaikutusta.
• Viimeaikaiset tutkimukset National Cancer Institute Surgery Branchissa (NCI-SB) ovat osoittaneet, että ei-melanoomakiinteistä syövistä peräisin oleva TIL voi sisältää myös T-soluja, jotka ovat reaktiivisia syövässä ilmentyviä ei-jaettuja, ainutlaatuisia mutatoituneita tai onkoviraalisia neoantigeenejä vastaan. Näiden T-solujen esiintymistiheys on erittäin alhainen (usein < 0,1 %), ja siksi mutaatioreaktiivisia T-soluja on vaikea eristää ja kasvattaa tehokkaan hoidon edellyttämille tasoille.
• Yhdellä potilaalla, jolla oli kemorefraktiivinen metastaattinen kolangiokarsinooma, pystyimme kasvattamaan suhteellisen puhtaan populaation neoantigeenireaktiivista TIL:ää, ja näiden solujen antaminen välitti lähes täydellisen kaikkien metastaattisten sairauksien regression, joka nyt kestää 2,5 vuotta.
• Olemme kehittäneet lähestymistapoja näiden harvinaisten neoantigeenireaktiivisten T-solujen tunnistamiseksi tavallisista ei-melanoomasyövistä, niiden T-solureseptorien (TCR) eristämiseksi ja autologisten perifeerisen veren lymfosyyttien (PBL) geenitekniikan kehittämiseksi näiden TCR:ien ilmentämiseksi tehokkaasti. Neoantigeenin TCR-geenimodifioidut solut voivat tunnistaa ja tuhota autologisen syövän in vitro.
• Sen lisäksi, että T-solut reagoivat epäsynonyymeistä mutaatioista peräisin oleviin neoantigeeneihin, ne voivat tunnistaa ihmisen papilloomaviruksen (HPV) epitooppeja osallistujilla, joilla on HPV:n aiheuttama syöpi. Näistä reaktiivisista soluista peräisin oleva TCR voidaan eristää ja transdusoida retroviraalisesti autologiseen PBL:ään suurella tehokkuudella.
• Näillä tekniikoilla olemme eristäneet useita TCR:itä, jotka tunnistavat selektiivisesti jaetut mutatoituneet onkogeenit (esim. KRAS, TP53) tai yhteiset onkoviraaliset proteiinit (esim. HPV) useiden suurten histokompatibiliteettikompleksien (MHC-I ja MHC-II) yhteydessä.
• Tämä kliininen protokolla hoitaa osallistujia, joilla on tulenkestäviä kiinteitä syöpiä, käyttämällä adoptiivista autologista PBL:ää, joka on transdusoitu TCR:iä koodaavilla geeneillä, jotka tunnistavat syövän ilmentämät ainutlaatuiset mutatoidut tai onkoviraaliset neoantigeenit.

Tavoitteet:

- Ensisijainen tavoite:

-- Selvitä objektiivisen vasteen nopeus (käyttämällä RECIST v1.1 -kriteerejä) osallistujilla, joilla on kiinteä syöpä ja jotka saavat pembrolitsumabia ja autologisia PBL:itä (arm 2), jotka on transdusoitu geeneillä, jotka koodaavat T-solureseptoreita, jotka tunnistavat mutatoituneita tai onkoviruksen neoantigeenejä autologinen syöpä

Kelpoisuus:

-Osallistujilla tulee olla:

• Ikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 18 vuotta ja vähemmän tai yhtä suuri kuin 70 vuotta
• Metastaattinen kiinteä syöpä, jossa on vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata ja joka kuuluu johonkin viidestä kohortista: (1) maha-suolikanavan ja sukuelinten syövät; (2) rinta-, munasarja- ja muut kiinteät syövät; (3) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC); ja (4) endokriiniset kasvaimet mukaan lukien neuroendokriiniset kasvaimet ja (5) multippeli myelooma kiinteillä massoilla (plasmasytoomat).
• Arvioitava kiinteä syöpä, joka on uusiutunut tavanomaisen kemoterapian tai tavallisen systeemisen hoidon jälkeen
• Normaalit laboratorioarvot.
• Ei allergioita tai yliherkkyyttä suurille aldesleukiiniannoksille
• Ei samanaikaisia ​​vakavia lääketieteellisiä sairauksia tai minkäänlaista immuunikatoa.

Design:

• Osallistujille on jo tehty resektio tai biopsia kasvaimen saamiseksi autologisten TIL-viljelmien muodostamiseksi. Tämä on suoritettu NCI-SB-solukeräysprotokollan 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols) mukaisesti.
• Eksominen sekvensointi ja usein RNA-Seq suoritetaan potilaan syövässä ilmenneiden mutaatioiden tunnistamiseksi. Useita autologisia TIL-viljelmiä kasvatetaan ja testataan niiden reaktiivisuus autologisen kasvaimen mutaatioita vastaan ​​käyttämällä kehittämiämme määrityksiä, jotka sisältävät autologisia antigeeniä esittelevien solujen altistamisen pitkille peptideille, jotka sisältävät mutaation tai tandem-minigeenejä, jotka koodaavat mutaatiota.
• T-soluviljelmät, jotka reagoivat mutaatioita vastaan, tunnistetaan ja yksittäiset T-solureseptorit, jotka tunnistavat mutaation, syntetisoidaan ja niitä käytetään retroviruksen luomiseen TCR:n transduktioon potilaan autologiseen PBL:ään.
• Osallistujia, joilla on kasvaimia, jotka ilmentävät onkoviraalisia neoantigeenejä, hoidetaan autologisilla PBL:illä, jotka on transdusoitu retroviraalisesti onkoviraaliseen neoantigeeniin kohdistuvilla TCR:illä.
• Osallistujia, joilla on kasvaimia, jotka ilmentävät mutatoituja yhteisiä onkogeenejä (esim. KRAS, TP53) tai onkovirusproteiineja (esim. HPV), jotka myös ilmentävät sopivaa restriktioelementtiä, voidaan hoitaa autologisilla PBL-soluilla, jotka on transdusoitu retroviraalisesti kirurgian haarassa aiemmin eristetyillä TCR:illä. kohdennetaan jaettuun mutatoituun antigeeniin. Näille osallistujille annetaan TCR-solujen infuusiotuote, joka kohdistuu mutatoituihin yhteisiin onkogeeneihin (esim. KRAS, TP53) tai onkovirusproteiineihin (esim. HPV). Heidän soluinfuusiotuotteensa ei sisällä ainutlaatuisella (eli jaetulla) TCR:llä transdusoitua PBL:ää.
• Osallistujat kirjataan johonkin viidestä kohortista: (1) metastaattiset maha-suolikanavan ja virtsaelinten syövät; (2) metastaattiset rinta-, munasarja- ja muut kiinteät syövät; (3) metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC); (4) metastaattiset endokriiniset kasvaimet mukaan lukien neuroendokriiniset kasvaimet ja (5) multippeli myelooma kiinteillä massoilla (plasmasytoomat). Autologinen PBL, joka on transdusoitu TCR:llä, jotka kohdistuvat neoantigeeneihin (mutatoituneet jaetut onkogeenit, esim. TP53, KRAS, yksittäiset ei-synonyymit mutaatiot tai onkovirusproteiinit), laajennetaan sitten suuriksi määriksi käyttämällä standardia nopeaa laajennusprotokollaamme.
• Haaroihin 1 ja 2 ilmoittautuneet osallistujat saavat ei-myeloablatiivisen, lymfaattia heikentävän preparatiivisen hoito-ohjelman, joka koostuu syklofosfamidista ja fludarabiinista, mitä seuraa autologisen transdusoidun PBL:n ja suuriannoksisen aldesleukiinin infuusio. Päätutkijan (PI) harkinnan mukaan kohorttiin 3 (NSCLC) ilmoittautuneet osallistujat voivat saada pieniannoksisia aldesleukiinia.
• Ryhmään 2 ilmoittautuneet osallistujat saavat pembrolitsumabia ennen solun antamista ja kolme lisäannosta joka kolmas viikko soluinfuusion jälkeen. Osallistujat, jotka ovat kokeneet merkittävää elintoksisuutta aiemman pembrolitsumabihoidon (tai vastaavan PD-1/PD-L1-salpauksen) vuoksi, otetaan mukaan haaraan 1.
• Kliininen ja immunologinen vaste arvioidaan noin 4-6 viikkoa soluinfuusion jälkeen ja ajoittain sen jälkeen.
• On odotettavissa, että noin yksi osallistuja kuukaudessa voi ilmoittautua tutkimukseen kutakin neljästä ryhmän 2 histologisesta kohortista. Ryhmään 1 rekisteröityä kohorttia kohden on enintään 15 osallistujaa (75 osallistujaa ryhmään 1), ja enintään 4 x 50 = 200 arvioitavissa olevaa osallistujaa Arm 2:ssa. On odotettavissa, että kun täysi valmistuskapasiteetti on saavutettu, kertyminen voidaan suorittaa noin 4-5 vuodessa. Jotta pieni määrä arvioimattomia osallistujia olisi mahdollista, karttuman enimmäismääräksi asetetaan 285.