Administration af autologe T-celler, gensplejset til at udtrykke T-cellereceptorer, der er reaktive mod neoantigener hos mennesker med metastatisk kræft

Baggrund:

• Administrationen af ​​autologe tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) kan mediere fuldstændige, varige regressioner hos 20-25 % af deltagerne med metastatisk melanom. Nylige undersøgelser har vist, at disse TIL overvejende genkender unikke muterede neoantigener udtrykt af canceren, der ikke deles af andre melanomer.
• Administration af bulk autolog TIL til deltagere med en række andre solide kræftformer, herunder kræft i mave-tarmkanalen og genitourinary kanalen, har ringe om nogen terapeutisk effekt.
• Nylige undersøgelser i National Cancer Institute Surgery Branch, (NCI-SB), har vist, at TIL fra ikke-melanom faste kræftformer også kan indeholde T-celler, der er reaktive mod ikke-delte unikke muterede eller oncovirale neoantigener udtrykt i canceren. Hyppigheden af ​​disse T-celler er meget lav (ofte < 0,1%), og det er derfor vanskeligt at isolere og dyrke mutationsreaktive T-celler til niveauer, der kræves for effektiv terapi.
• Hos en enkelt patient med kemo-refraktær metastatisk cholangiocarcinom var vi i stand til at dyrke en relativt ren population af neoantigen-reaktiv TIL, og administration af disse celler medierede en næsten fuldstændig regression af al metastatisk sygdom, der nu varede 2,5 år.
• Vi har udviklet tilgange til at identificere disse sjældne neoantigen-reaktive T-celler fra almindelige ikke-melanomkræftformer, for at isolere deres T-cellereceptorer (TCR) og til at genmanipulere autologe perifere blodlymfocytter (PBL) til at udtrykke disse TCR'er med høj effektivitet. De neoantigen TCR genmodificerede celler kan genkende og ødelægge den autologe cancer in vitro.
• Ud over reaktivitet over for neoantigener afledt af ikke-synonyme mutationer, kan T-celler genkende humant papillomavirus (HPV) epitoper hos deltagere med HPV-inducerede cancere. TCR'en fra disse reaktive celler kan isoleres og retroviralt transduceres til autolog PBL med høj effektivitet.
• Med disse teknikker har vi isoleret et antal TCR'er, der selektivt genkender delte muterede onkogener (f.eks. KRAS, TP53) eller delte oncovirale proteiner (f.eks. HPV) i sammenhæng med flere store histokompatibilitetskomplekser (MHC-I og MHC-II).
• Denne kliniske protokol vil behandle deltagere med refraktære faste kræftformer ved hjælp af adoptiv overførsel af autolog PBL transduceret med gener, der koder for TCR'er, der genkender unikke muterede eller oncovirale neoantigener udtrykt af kræften.

Mål:

- Primært mål:

-- Bestem hastigheden af ​​objektiv respons (ved hjælp af RECIST v1.1-kriterier) for deltagere med solid cancer, som modtager pembrolizumab plus autolog PBL (arm 2), som er blevet transduceret med gener, der koder for T-cellereceptorer, der genkender muterede eller oncovirale neoantigener i autolog cancer

Berettigelse:

-Deltagere skal være/have:

• Alder større end eller lig med 18 år og mindre end eller lig med 70 år
• Metastatisk solid cancer med mindst én læsion, der kan måles, som falder ind i en af ​​fem kohorter: (1) gastrointestinale og genitourinære cancere; (2) bryst-, ovarie- og andre faste kræftformer; (3) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC); og (4) endokrine tumorer inklusive neuroendokrine tumorer og (5) myelomatose med faste masser (plasmacytomer).
• Evaluerbar solid cancer, der er vendt tilbage efter standard kemoterapi eller standard systemisk terapi
• Normale grundlæggende laboratorieværdier.
• Ingen allergier eller overfølsomhed over for højdosis aldesleukin administration
• Ingen samtidige større medicinske sygdomme eller nogen form for immundefekt.

Design:

• Deltagerne vil allerede have gennemgået resektion eller biopsi for at opnå tumor til generering af autologe TIL-kulturer. Dette vil være blevet udført under NCI-SB-cellehøstprotokollen 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Exomisk sekventering og ofte RNA-Seq vil blive udført for at identificere de mutationer, der udtrykkes i patientens cancer. Flere autologe TIL-kulturer vil blive dyrket og testet for reaktivitet mod mutationer fra den autologe tumor ved hjælp af assays, vi har udviklet, som involverer eksponering af autologe antigen-præsenterende celler for lange peptider, der indeholder mutationen eller tandem-mini-gener, der koder for mutationen.
• T-cellekulturer med reaktivitet mod mutationer vil blive identificeret, og de individuelle T-celle receptorer, der genkender mutationen, vil blive syntetiseret og brugt til at skabe et retrovirus til transduktion af TCR til patientens autologe PBL.
• Deltagere, der præsenterer med tumorer, der udtrykker oncovirale neoantigener, vil blive behandlet med autologe PBL'er retroviralt transduceret med TCR(er) rettet mod det oncovirale neoantigen.
• Deltagere, der præsenterer med tumorer, der udtrykker muterede delte onkogener (f.eks. KRAS, TP53) eller oncovirale proteiner (f.eks. HPV), der også udtrykker det passende restriktionselement, kan behandles med autologe PBL'er, der er retroviralt transduceret med TCR(er), der tidligere er isoleret i operationsgrenen målretning mod det delte muterede antigen. Disse deltagere vil få administreret et celleinfusionsprodukt af TCR'er rettet mod muterede delte onkogener (f.eks. KRAS, TP53) eller oncovirale proteiner (f.eks. HPV). Deres celleinfusionsprodukt vil ikke inkludere PBL transduceret med unikke (dvs. ikke-delte) TCR(er).
• Deltagerne vil blive tilmeldt en af ​​fem kohorter: (1) metastaserende gastrointestinale og genitourinære kræftformer; (2) metastaserende bryst-, ovarie- og andre solide cancere; (3) metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC); (4) metastatiske endokrine tumorer inklusive neuroendokrine tumorer og (5) myelomatose med faste masser (plasmacytomer). Autolog PBL transduceret med TCR(er) rettet mod neoantigener (muterede delte onkogener, f.eks. TP53, KRAS, individuelle ikke-synonyme mutationer eller oncovirale proteiner) vil derefter blive udvidet til et stort antal ved hjælp af vores standard hurtige ekspansionsprotokol.
• Deltagere, der er tilmeldt arm 1 og arm 2, vil modtage et ikke-myeloablativt, lymfodepleterende præparativt regime bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af infusion af autolog transduceret PBL og højdosis aldesleukin. Efter Principal Investigator (PI) skøn kan deltagere, der er tilmeldt kohorte 3 (NSCLC), modtage lavdosis aldesleukin.
• Deltagere, der er tilmeldt arm 2, vil modtage pembrolizumab før celleadministration og tre yderligere doser hver tredje uge efter celleinfusionen. Deltagere, der har oplevet større organtoksicitet på grund af tidligere behandling med pembrolizumab (eller tilsvarende PD-1/PD-L1-blokade), vil blive optaget på arm 1.
• Klinisk og immunologisk respons vil blive evalueret omkring 4-6 uger efter celleinfusion og periodisk derefter.
• Det forventes, at ca. én deltager om måneden kan tilmelde sig forsøget for hver af de fire histologiske kohorter for arm 2. Der vil være en grænse på 15 deltagere pr. kohorte tilmeldt på arm 1 (75 deltagere for arm 1), og optjening af op til 4 x 50 = 200 samlede evaluerbare deltagere på arm 2. Det forventes, at når den fulde produktionskapacitet er nået, kan optjeningen være afsluttet om cirka 4-5 år. For at give mulighed for et lille antal uvurderlige deltagere, vil optjeningsloftet blive sat til 285.