Administrering av autologa T-celler genetiskt framställda för att uttrycka T-cellsreceptorer som är reaktiva mot neoantigener hos personer med metastaserad cancer

Bakgrund:

• Administrering av autologa tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) kan förmedla fullständiga, varaktiga regressioner hos 20-25 % av deltagarna med metastaserande melanom. Nyligen genomförda studier har visat att dessa TIL övervägande känner igen unika muterade neoantigener som uttrycks av cancern som inte delas av andra melanom.
• Administrering av bulk autolog TIL till deltagare med en mängd andra solida cancerformer, inklusive cancer i mag-tarmkanalen och genitourinary kanalen, har liten om någon terapeutisk effekt.
• Nyligen genomförda studier i National Cancer Institute Surgery Branch, (NCI-SB), har visat att TIL från icke-melanom solida cancerformer också kan innehålla T-celler som är reaktiva mot icke-delade unika muterade eller onkovirala neoantigener som uttrycks i cancern. Frekvensen av dessa T-celler är mycket låg (ofta < 0,1%) och det är därför svårt att isolera och odla mutationsreaktiva T-celler till nivåer som krävs för effektiv terapi.
• Hos en enda patient med kemo-refraktär metastatisk kolangiokarcinom kunde vi odla en relativt ren population av neoantigenreaktiv TIL och administrering av dessa celler medierade en nästan fullständig regression av all metastaserande sjukdom som nu varade i 2,5 år.
• Vi har utvecklat metoder för att identifiera dessa sällsynta neoantigenreaktiva T-celler från vanliga icke-melanomcancer, för att isolera deras T-cellsreceptorer (TCR) och för att genetiskt konstruera autologa perifera blodlymfocyter (PBL) för att uttrycka dessa TCR med hög effektivitet. De neoantigen TCR-genmodifierade cellerna kan känna igen och förstöra den autologa cancern in vitro.
• Förutom reaktivitet mot neoantigener som härrör från icke-synonyma mutationer, kan T-celler känna igen humant papillomvirus (HPV) epitoper hos deltagare med HPV-inducerad cancer. TCR från dessa reaktiva celler kan isoleras och retroviralt omvandlas till autolog PBL med hög effektivitet.
• Med dessa tekniker har vi isolerat ett antal TCR som selektivt känner igen delade muterade onkogener (t.ex. KRAS, TP53) eller delade oncovirala proteiner (t. HPV) i samband med flera stora histokompatibilitetskomplex (MHC-I och MHC-II).
• Detta kliniska protokoll kommer att behandla deltagare med refraktära solida cancerformer med adoptiv överföring av autolog PBL transducerad med gener som kodar för TCR som känner igen unika muterade eller onkovirala neoantigener som uttrycks av cancern.

Mål:

-Huvudmål:

-- Bestäm graden av objektivt svar (med hjälp av RECIST v1.1-kriterier) för deltagare med solid cancer som får pembrolizumab plus autolog PBL (arm 2) som har transducerats med gener som kodar för T-cellsreceptorer som känner igen muterade eller onkovirala neoantigener i autolog cancer

Behörighet:

-Deltagare måste vara/ha:

• Ålder högre än eller lika med 18 år och mindre än eller lika med 70 år
• Metastatisk solid cancer med minst en lesion som kan mätas, som faller in i en av fem kohorter: (1) gastrointestinala och genitourinära cancerformer; (2) bröstcancer, äggstockscancer och andra solida cancerformer; (3) icke-småcellig lungcancer (NSCLC); och, (4) endokrina tumörer inklusive neuroendokrina tumörer och, (5) multipelt myelom med fasta massor (plasmocytom).
• Evaluerbar solid cancer som har återkommit efter standardkemoterapi eller standardsystemisk behandling
• Normala grundläggande laboratorievärden.
• Inga allergier eller överkänslighet mot administrering av högdos aldesleukin
• Inga samtidiga större medicinska sjukdomar eller någon form av immunbrist.

Design:

• Deltagarna kommer redan att ha genomgått resektion eller biopsi för att erhålla tumör för generering av autologa TIL-kulturer. Detta kommer att ha utförts under NCI-SB cellskördeprotokoll 03-C-0277 (Cell Harvest and Preparation for Surgery Branch Adoptive Cell Therapy Protocols).
• Exomisk sekvensering, och ofta RNA-Seq, kommer att utföras för att identifiera de mutationer som uttrycks i patientens cancer. Flera autologa TIL-kulturer kommer att odlas och testas för reaktivitet mot mutationer från den autologa tumören med hjälp av analyser vi har utvecklat som involverar exponering av autologa antigenpresenterande celler för långa peptider som innehåller mutationen eller tandem-minigener som kodar för mutationen.
• T-cellskulturer med reaktivitet mot mutationer kommer att identifieras och de individuella T-cellsreceptorerna som känner igen mutationen kommer att syntetiseras och användas för att skapa ett retrovirus för transduktion av TCR till patientens autologa PBL.
• Deltagare som uppvisar tumörer som uttrycker onkovirala neoantigener kommer att behandlas med autologa PBLs retroviralt transducerade med TCR(er) riktade mot det onkovirala neoantigenet.
• Deltagare som uppvisar tumörer som uttrycker muterade delade onkogener (t.ex. KRAS, TP53) eller onkovirala proteiner (t.ex. HPV) som också uttrycker det lämpliga restriktionselementet kan behandlas med autologa PBL:er retroviralt transducerade med TCR(er) som tidigare isolerats i operationsgrenen riktar sig mot det delade muterade antigenet. Dessa deltagare kommer att administreras en cellinfusionsprodukt av TCR som riktar sig mot muterade delade onkogener (t.ex. KRAS, TP53) eller onkovirala proteiner (t.ex. HPV). Deras cellinfusionsprodukt kommer inte att inkludera PBL transducerad med unika (d.v.s. icke-delade) TCR(er).
• Deltagarna kommer att registreras i en av fem kohorter: (1) metastaserande gastrointestinala och genitourinära cancer; (2) metastaserande bröstcancer, äggstockscancer och andra solida cancerformer; (3) metastatisk icke-småcellig lungcancer (NSCLC); (4) metastaserande endokrina tumörer inklusive neuroendokrina tumörer och (5) multipelt myelom med fasta massor (plasmacytom). Autolog PBL transducerad med TCR(er) riktade mot neoantigener (muterade delade onkogener t.ex. TP53, KRAS, individuella icke-synonyma mutationer eller onkovirala proteiner) kommer sedan att utökas till ett stort antal med hjälp av vårt standardprotokoll för snabb expansion.
• Deltagare som är inskrivna på arm 1 och arm 2 kommer att få en icke-myeloablativ, lymfodpletande preparativ regim bestående av cyklofosfamid och fludarabin följt av infusion av autolog transducerad PBL och högdos aldesleukin. Enligt huvudutredarens (PI) beslut kan deltagare som är inskrivna i kohort 3 (NSCLC) få lågdos aldesleukin.
• Deltagare som är inskrivna på arm 2 kommer att få pembrolizumab före celladministrering och tre ytterligare doser var tredje vecka efter cellinfusionen. Deltagare som har upplevt allvarlig organtoxicitet på grund av tidigare behandling med pembrolizumab (eller motsvarande PD-1/PD-L1-blockad) kommer att skrivas in på arm 1.
• Kliniskt och immunologiskt svar kommer att utvärderas cirka 4-6 veckor efter cellinfusion och periodiskt därefter.
• Det förväntas att ungefär en deltagare per månad kan anmäla sig till försöket för var och en av de fyra histologiska kohorterna för arm 2. Det kommer att finnas en gräns på 15 deltagare per kohort inskriven på arm 1 (75 deltagare för arm 1), och ackumulering av upp till 4 x 50 = 200 totalt utvärderbara deltagare på arm 2. Det förväntas att när full tillverkningskapacitet har uppnåtts kan ackumuleringen slutföras inom cirka 4-5 år. För att möjliggöra ett litet antal ovärderliga deltagare kommer periodiseringstaket att sättas till 285.