Administración de células T autólogas diseñadas genéticamente para expresar receptores de células T reactivos contra neoantígenos en personas con cáncer metastásico

Antecedentes:

• La administración de linfocitos infiltrantes de tumores autólogos (TIL) puede mediar regresiones completas y duraderas en el 20-25 % de los participantes con melanoma metastásico. Estudios recientes han demostrado que estos TIL reconocen predominantemente neoantígenos mutados únicos expresados ​​por el cáncer que no comparten otros melanomas.
• La administración de TIL autólogo a granel a participantes con una variedad de otros cánceres sólidos, incluidos los cánceres del tracto gastrointestinal y del tracto genitourinario, tiene poco o ningún impacto terapéutico.
• Estudios recientes en la Rama de Cirugía del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-SB) han demostrado que los TIL de cánceres sólidos no melanoma también pueden contener células T reactivas contra neoantígenos oncovirales o mutados únicos no compartidos expresados ​​en el cáncer. La frecuencia de estas células T es muy baja (a menudo < 0,1%) y, por lo tanto, es difícil aislar y cultivar células T reactivas a la mutación hasta los niveles necesarios para una terapia eficaz.
• En un solo paciente con colangiocarcinoma metastásico quimiorrefractario, pudimos desarrollar una población relativamente pura de TIL reactivo con neoantígeno y la administración de estas células medió una regresión casi completa de toda la enfermedad metastásica que ahora dura 2,5 años.
• Hemos desarrollado enfoques para identificar estas raras células T reactivas a neoantígenos de cánceres comunes no melanoma, para aislar sus receptores de células T (TCR) y para diseñar genéticamente linfocitos autólogos de sangre periférica (PBL) para expresar estos TCR con alta eficiencia. Las células modificadas con el gen TCR del neoantígeno pueden reconocer y destruir el cáncer autólogo in vitro.
• Además de la reactividad a los neoantígenos derivados de mutaciones no sinónimas, las células T pueden reconocer epítopos del virus del papiloma humano (VPH) en participantes con cánceres inducidos por el VPH. El TCR de estas células reactivas puede aislarse y transducirse retroviralmente en PBL autólogos con alta eficiencia.
• Con estas técnicas, hemos aislado varios TCR que reconocen selectivamente oncogenes mutados compartidos (p. ej., KRAS, TP53) o proteínas oncovirales compartidas (p. ej. HPV) en el contexto de varios complejos principales de histocompatibilidad (MHC-I y MHC-II).
• Este protocolo clínico tratará a los participantes con cánceres sólidos refractarios mediante la transferencia adoptiva de PBL autólogos transducidos con genes que codifican TCR que reconocen neoantígenos mutados u oncovirales únicos expresados ​​por el cáncer.

Objetivos:

-Objetivo primario:

--Determinar la tasa de respuesta objetiva (usando los criterios RECIST v1.1) de los participantes con cánceres sólidos que reciben pembrolizumab más PBL autólogo (Brazo 2) que han sido transducidos con genes que codifican receptores de células T que reconocen neoantígenos mutados u oncovirales en el cáncer autólogo

Elegibilidad:

-Los participantes deben ser/tener:

• Edad mayor o igual a 18 años y menor o igual a 70 años
• Cáncer sólido metastásico con al menos una lesión que se puede medir, que cae en una de cinco cohortes: (1) cánceres gastrointestinales y genitourinarios; (2) cánceres de mama, ovario y otros cánceres sólidos; (3) cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); y (4) tumores endocrinos que incluyen tumores neuroendocrinos y (5) mieloma múltiple con masas sólidas (plasmacitomas).
• Cáncer sólido evaluable que recidivó después de la quimioterapia estándar o la terapia sistémica estándar
• Valores básicos normales de laboratorio.
• Sin alergias ni hipersensibilidad a la administración de dosis altas de aldesleukina
• Sin enfermedades médicas importantes concurrentes o cualquier forma de inmunodeficiencia.

Diseño:

• Los participantes ya se habrán sometido a una resección o biopsia para obtener el tumor para la generación de cultivos TIL autólogos. Esto se habrá llevado a cabo según el protocolo de recolección de células 03-C-0277 de NCI-SB (Cosecha de células y preparación para protocolos de terapia celular adoptiva de la rama de cirugía).
• Se realizará secuenciación exómica y, a menudo, RNA-Seq para identificar las mutaciones expresadas en el cáncer del paciente. Se cultivarán múltiples cultivos TIL autólogos y se evaluará su reactividad frente a mutaciones del tumor autólogo utilizando ensayos que hemos desarrollado que implican la exposición de células presentadoras de antígeno autólogas a péptidos largos que contienen la mutación o minigenes en tándem que codifican la mutación.
• Se identificarán cultivos de células T con reactividad contra mutaciones y los receptores de células T individuales que reconocen la mutación se sintetizarán y usarán para crear un retrovirus para la transducción del TCR en el PBL autólogo del paciente.
• Los participantes que presenten tumores que expresen neoantígenos oncovirales serán tratados con PBL autólogos transducidos retroviralmente con TCR(s) dirigidos al neoantígeno oncoviral.
• Los participantes que presentan tumores que expresan oncogenes compartidos mutados (p. ej., KRAS, TP53) o proteínas oncovirales (p. ej., HPV) que también expresan el elemento de restricción adecuado pueden tratarse con PBL autólogos transducidos retroviralmente con TCR(s) previamente aislado en la Rama de Cirugía apuntando al antígeno mutado compartido. A estos participantes se les administrará un producto de infusión de células de TCR dirigidos a oncogenes compartidos mutados (p. ej., KRAS, TP53) o proteínas oncovirales (p. ej., HPV). Su producto de infusión de células no incluirá PBL transducidos con TCR únicos (es decir, no compartidos).
• Los participantes se inscribirán en una de cinco cohortes: (1) cánceres genitourinarios y gastrointestinales metastásicos; (2) cánceres metastásicos de mama, ovario y otros cánceres sólidos; (3) cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC); (4) tumores endocrinos metastásicos que incluyen tumores neuroendocrinos y (5) mieloma múltiple con masas sólidas (plasmacitomas). Los PBL autólogos transducidos con TCR(s) dirigidos a neoantígenos (oncogenes compartidos mutados, por ejemplo, TP53, KRAS, mutaciones individuales no sinónimas o proteínas oncovirales) luego se expandirán a grandes cantidades utilizando nuestro protocolo estándar de expansión rápida.
• Los participantes inscritos en el Grupo 1 y el Grupo 2 recibirán un régimen preparatorio no mieloablativo y linfodepletor que consta de ciclofosfamida y fludarabina seguido de la infusión de PBL autólogo transducido y dosis altas de aldesleukina. A discreción del investigador principal (PI), los participantes inscritos en la cohorte 3 (NSCLC) pueden recibir dosis bajas de aldesleukina.
• Los participantes inscritos en el Grupo 2 recibirán pembrolizumab antes de la administración de células y tres dosis adicionales cada tres semanas después de la infusión de células. Los participantes que hayan experimentado toxicidad orgánica importante debido a un tratamiento previo con pembrolizumab (o un bloqueo equivalente de PD-1/PD-L1) se inscribirán en el Grupo 1.
• La respuesta clínica e inmunológica se evaluará alrededor de 4 a 6 semanas después de la infusión de células y periódicamente a partir de entonces.
• Se anticipa que aproximadamente un participante por mes puede inscribirse en el ensayo para cada una de las cuatro cohortes histológicas para el Grupo 2. Habrá un límite de 15 participantes por cohorte inscrito en el Grupo 1 (75 participantes para el Grupo 1), y la acumulación de hasta 4 x 50 = 200 participantes evaluables totales en el Brazo 2. Se espera que una vez que se alcance la capacidad de fabricación total, la acumulación se complete en aproximadamente 4-5 años. Para permitir una pequeña cantidad de participantes invaluables, el límite máximo de acumulación se establecerá en 285.