转移性非小细胞肺癌患者的 PembRolIzuMab 和立体定向放疗 (PRIMING)
研究概览
地位
条件
详细说明
该研究将分两部分进行；初始肺 SBRT 剂量递增阶段（A 部分），然后是肺 SBRT 剂量扩展队列（B 部分）。 剂量递增阶段基于 3+3 设计，因此患者将在 3-6 名患者的队列中接受治疗。 最多 12 名患者将被分配到两种剂量的肺 SBRT 联合 pembrolizumab 中的一种，以确定 MTD、DLT 和 RP2D。 如果队列 1 中有超过一个 DLT，则该治疗组合将被视为不可接受，并将导致研究终止。 请注意，队列 1 中没有降级。 在剂量扩展队列中，12 名患者将接受剂量递增阶段确定的 RP2D 剂量的肺 SBRT 联合 pembrolizumab 以获得额外的安全性和反应数据。 维持 pembrolizumab 将持续到疾病进展、不可接受的毒性、患者撤回对试验的同意或患者完成 24 个月的治疗。 最多 24 名患者将在研究中接受治疗。
在研究的 A 部分和 B 部分，所有患者都将在周期 (C) 1 天 (D) 1 接受 pembrolizumab。 根据肺 SBRT 方案（见附录 3），所有患者将在 C1D15、C1D17 和 C1D19 接受肺 SBRT。 尽管 C1D1 可以在 +/- 3 天内发生，但 C1D15、C1D17 和 C1D19 必须分别安排在星期一、星期三和星期五。 A 部分的患者将接受第 1 组 3# 中 30 Gy 剂量的肺 SBRT，或第 2 组中 3# 中 54 Gy 的肺 SBRT。B 部分患者将接受 A 部分中确定的 RP2D 肺 SBRT。部分中的所有患者A 部分和 B 部分将接受每 3 周一次 200 mg 的派姆单抗，直到疾病进展、出现不可接受的毒性、患者退出试验或患者完成 24 个月的治疗。
在剂量递增阶段，每个被评估的剂量水平至少需要 3 名患者。 第一个和第二个患者之间以及第二个和第三个患者之间的治疗间隔最少为 1 周，联合使用 pembrolizumab 和肺 SBRT 以减轻遭受急性毒性的多个患者。 本研究的 DLT 期为最后一次肺 SBRT 剂量（即 C6D1 时）起 12 周。 一旦队列中的第 3 名或第 6 名患者完成 DLT 期，安全审查委员会 (SRC) 将考虑剂量增加。 如果在剂量水平下未观察到 DLT，则肺 SBRT 将剂量递增至下一个剂量水平（见表 1）。 如果 3 名患者中有 1 名经历 DLT，则该队列将扩大到 6 名患者。 如果六分之一的患者出现 DLT，则剂量将增加到下一个剂量水平。 然而，如果 6 名患者中有 ≥ 2 名经历了 DLT，则将达到最大给药剂量 (MAD)，并且 RP2D 将是将用于剂量扩展队列的先前剂量水平。 如果在剂量水平 1 看到 MAD，则研究将终止。 在等待 3 或 6 名患者完成 DLT 期间时，不会招募额外的患者。 只有在 SRC 审查了队列的毒性数据并决定将剂量升级到下一个队列或将当前队列扩大到 6 名患者后，才能招募更多患者。
一旦确定了 MTD，试验就会进入剂量扩展阶段（除非 MTD 是剂量水平 1）。 在这里，12 名患者将接受 SBRT 的 RP2D 联合 pembrolizumab 治疗。
如果在 24 个月时有持续的临床获益，CI/PI 将需要与申办方和 MSD 逐案讨论继续使用 pembrolizumab。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Surrey
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Sutton、Surrey、英国、SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 患者在签署知情同意书之日应≥18岁。
- 患者必须具有 NSCLC 的组织学或细胞学诊断。
- 患者应患有非根治性可治疗的 IIIB 或 IV 期疾病。
- 患者必须患有由 RECIST v1.1 评估的可测量疾病。
- 患者必须有疾病进展或不能耐受非小细胞肺癌的标准一线姑息性化疗。 如果已知他们有驱动突变，可以进行小分子靶向治疗，那么他们一定有疾病进展或不能耐受这种情况。
- 患者的 ECOG 体能状态应为 0-1。
- 根据研究者的评估，患者应该能够耐受一个疗程的立体定向放射治疗。
- 患者应患有肺内疾病，远离关键结构，适合采用肺 SBRT 治疗部分病灶。
- 患者必须具有足够的器官功能，包括 MRC 呼吸困难评分 <3 和足够的基线肺功能测试，FEV1 > 0.8L 或 > 预测值的 30% 和 TLCO > 30%
- 展示足够的器官功能（基于 C1D1 后 10 天内的血液）。
- 已提供来自存档组织样本或新获得的组织样本的组织。
- 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗 (C1D1) 前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 有生育能力的女性患者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天停止异性性行为。 有生育能力的患者是那些没有进行过手术绝育或没有月经超过 1 年的患者。
- 男性患者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。
- 愿意为试验提供知情同意。
排除标准：
- 在帕博利珠单抗首次给药后 4 周内服用过任何研究药物或使用过研究设备的患者。 患者可以参加额外的观察性研究。
- 在帕博利珠单抗首次给药前 4 周内接受过既往化疗、靶向小分子治疗或放疗的患者。
- 诊断为免疫缺陷或在首次给药前 7 天内接受全身类固醇治疗（>7.5 mg 泼尼松/>1 mg 地塞米松或其等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗的患者。
- 在过去 3 个月内有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病证据或有临床严重自身免疫性疾病记录史的患者，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。
- 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括ipilimumab 或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
- 有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎证据的患者。 如果脑转移稳定并且没有新的或扩大的脑转移的证据，则具有先前治疗过的脑转移的患者可以参加。
- 先前曾接受过肺部或其他邻近区域放疗的患者，这会妨碍肺部 SBRT 的安全给药。
- 有间质性肺病证据的患者，或有需要类固醇治疗的肺炎（包括非感染性肺炎）病史，或目前患有肺炎（包括非感染性肺炎）的患者。
- 有证据表明其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗的患者。
- 有任何可能混淆试验结果、干扰患者参与或不符合患者最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据的患者。
- 患有会干扰患者参与的精神疾病或物质滥用障碍的患者。
- 怀孕/哺乳或预期在试验期间怀孕的患者，从筛选访问开始到最后一次给药后 120 天。
- 有HIV、HIV 1/2抗体、乙型肝炎或丙型肝炎病史的患者。
- 在首剂试验治疗前 30 天内接种过活疫苗的患者。
- 已知对活性物质 pembrolizumab 或 SmPC 中列出的任何赋形剂过敏的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：剂量递增队列 - 剂量水平 1
干预：一剂 pembrolizumab 200 mg（第 1 周），然后在第 3 周进行肺立体定向放射治疗 (SBRT) 30 Gy 3 次 (#)。将继续每 3 周给予 pembrolizumab 200 mg 治疗。
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第 3 周分 3 次 (#) 以 30 Gy 剂量进行立体定向放射治疗 (SBRT)
Pembrolizumab 在第 1 周以 200 mg 给药（在 SBRT 之前），然后以 200 mg 每 3 周给药一次继续用 pembrolizumab 治疗。
其他名称：
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其他：剂量递增队列 - 剂量水平 2
干预：一剂 pembrolizumab 200 mg（第 1 周），然后在第 3 周进行肺立体定向放射治疗 (SBRT) 54 Gy 3 次 (#)。将继续每 3 周给予 pembrolizumab 200 mg 治疗。
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Pembrolizumab 在第 1 周以 200 mg 给药（在 SBRT 之前），然后以 200 mg 每 3 周给药一次继续用 pembrolizumab 治疗。
其他名称：
第 3 周，体部立体定向放射治疗 (SBRT) 剂量为 54 Gy，分 3 次 (#)
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其他：B 部分 - 扩展队列
干预：一剂 pembrolizumab 200 mg（第 1 周），然后在第 3 周以 A 部分确定的最大耐受剂量进行肺立体定向体部放射治疗 (SBRT)，并以 A 部分确定的最大耐受剂量给药。 pembrolizumab 治疗每 3 周将继续给予 200 毫克。
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Pembrolizumab 在第 1 周以 200 mg 给药（在 SBRT 之前），然后以 200 mg 每 3 周给药一次继续用 pembrolizumab 治疗。
其他名称：
第 3 周 A 部分确定的最大耐受剂量 (MTD) 进行立体定向放射治疗 (SBRT)
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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出现剂量限制性毒性的患者比例
大体时间：从首次使用帕博利珠单抗至肺部立体定向放射治疗（SBRT）末次剂量后12周
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在所有接受治疗的患者中，至少经历过一次剂量限制性毒性（DLT）的患者比例。
DLT使用NCI CTCAE v4.0进行评估，定义为以下任意一项或多项：发热性中性粒细胞减少症≥3级；伴有出血的血小板减少症≥3级；任何≥3级的非血液学毒性，且明确、很可能或可能与试验治疗相关。
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从首次使用帕博利珠单抗至肺部立体定向放射治疗（SBRT）末次剂量后12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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急性毒性发生率
大体时间：从首次给予帕博利珠单抗至肺部立体定向放疗末次给药后12周
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根据CTCAE v4.0评估的最严重分级，患者出现任何急性毒性的百分比
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从首次给予帕博利珠单抗至肺部立体定向放疗末次给药后12周
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晚期毒性发生率
大体时间：在每个为期21天的帕博利珠单抗周期开始时评估，从肺部立体定向放疗最后一次分割后的12周开始，至帕博利珠单抗最后一次试验剂量后28天结束（所有试验患者的治疗均在疾病进展时终止），最长持续6个月
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根据CTCAE v4.0标准评估的最严重等级，出现任何晚期毒性的患者百分比
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在每个为期21天的帕博利珠单抗周期开始时评估，从肺部立体定向放疗最后一次分割后的12周开始，至帕博利珠单抗最后一次试验剂量后28天结束（所有试验患者的治疗均在疾病进展时终止），最长持续6个月
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总体响应率
大体时间：从开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展（所有患者从开始治疗后不超过7个月发生）
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根据RECIST v1.1标准评估，在任何时间点获得完全缓解或部分缓解最佳总体疗效的患者数量
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从开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展（所有患者从开始治疗后不超过7个月发生）
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疾病控制率
大体时间：从开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展（所有患者均在开始治疗后不超过7个月内发生）
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根据RECIST v1.1标准评估，在任何时间点获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定最佳总体缓解的患者数量
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从开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展（所有患者均在开始治疗后不超过7个月内发生）
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总体缓解率（irRECIST）
大体时间：自开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展、开始新的抗癌治疗、死亡或研究结束
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根据Wolchok JD等人定义的免疫相关反应标准（irRC）评估，最佳反应为完全缓解或部分缓解的患者数量。
指南：实体瘤免疫治疗活动评估指南：免疫相关反应标准。
Clin Cancer Res 2009;15(23):7412。
（72）
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自开始使用帕博利珠单抗起进行评估，前6个月内每9周一次，之后每12周一次，直至首次记录到疾病进展、开始新的抗癌治疗、死亡或研究结束
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PD-1/PD-L1 表达频率
大体时间：响应定义参照先前终点，PD1/PD-L1需在研究入组时测量
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PD-1/PD-L1表达在应答者和无应答者中的分布
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响应定义参照先前终点，PD1/PD-L1需在研究入组时测量
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六个月总生存期
大体时间：肺部SBRT末次剂量后6个月
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六个月时已知存活的患者数量
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肺部SBRT末次剂量后6个月
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12个月总生存期
大体时间：肺部立体定向放射治疗末次给药后12个月
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12个月时已知存活患者数量
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肺部立体定向放射治疗末次给药后12个月
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6个月无进展生存期
大体时间：肺部立体定向放疗末次剂量后6个月
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已知在6个月时存活且无进展的患者数量
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肺部立体定向放疗末次剂量后6个月
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12个月无进展生存期
大体时间：末次肺部SBRT剂量后12个月
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12个月时已知存活且无进展的患者数量
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末次肺部SBRT剂量后12个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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表征肿瘤活检中的 TIL 和肿瘤抗原。这些免疫组织化学分析将包括但不一定限于以下标记：CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1 和 PD-L2。
大体时间：12个月
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表征肿瘤活检中的 TIL 和肿瘤抗原。
这些免疫组织化学分析将包括但不一定限于以下标记：CD4、CD8、FOXp3、PD-1、PD-L1 和 PD-L2。
确定与治疗免疫反应相关的生物标志物。
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12个月
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分析外周血样本的 ctDNA
大体时间：Cycle1 Day1，Cycle 2 Day 1，Cycle 5 Day1 和治疗结束（每个周期为 21 天）
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评估 ctDNA 的水平
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Cycle1 Day1，Cycle 2 Day 1，Cycle 5 Day1 和治疗结束（每个周期为 21 天）
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Fiona McDonald, MD、Royal Marsden NHS Foundation Trust
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- 4590
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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