전이성 비소세포폐암 환자에서 PembRolIzuMab과 정위체부방사선요법 (PRIMING)
연구 개요
상태
정황
상세 설명
이 연구는 두 부분으로 수행됩니다. 초기 폐 SBRT 용량 증량 단계(파트 A)에 이어 폐 SBRT 용량 확장 코호트(파트 B). 용량 증량 단계는 환자가 3-6명의 환자 코호트에서 치료되도록 3+3 설계를 기반으로 합니다. 최대 12명의 환자가 MTD, DLT 및 RP2D를 결정하기 위해 pembrolizumab과 함께 폐 SBRT의 두 용량 중 하나에 할당됩니다. 코호트 1에 하나 이상의 DLT가 있는 경우, 이 치료 조합은 허용되지 않는 것으로 간주되며 연구 종료로 이어질 것입니다. 코호트 1에는 단계적 축소가 없습니다. 용량 확장 코호트 동안 12명의 환자는 추가 안전성 및 반응 데이터를 얻기 위해 용량 증량 단계 동안 결정된 RP2D에서 펨브롤리주맙과 함께 폐 SBRT를 투여받게 됩니다. 펨브롤리주맙 유지는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 환자가 시험에 대한 동의를 철회하거나 환자가 24개월의 치료를 완료할 때까지 계속됩니다. 연구에서 최대 24명의 환자가 치료될 것입니다.
모든 환자는 연구 파트 A 및 B에서 주기 (C) 1일 (D) 1일에 펨브롤리주맙을 투여받습니다. 모든 환자는 폐 SBRT 프로토콜에 따라 C1D15, C1D17 및 C1D19에서 폐 SBRT를 받습니다(부록 3 참조). C1D1은 +/- 3일 동안 발생할 수 있지만 C1D15, C1D17 및 C1D19는 각각 월요일, 수요일 및 금요일로 예약해야 합니다. 파트 A의 환자는 코호트 1에서 3#에서 30Gy, 코호트 2에서 3#에서 54Gy로 투여된 폐 SBRT를 받습니다. 파트 B의 환자는 파트 A에서 결정된 폐 SBRT의 RP2D를 받습니다. 파트의 모든 환자 A와 파트 B는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 환자가 시험 동의를 철회하거나 환자가 24개월 치료를 완료할 때까지 3주마다 200mg의 펨브롤리주맙을 투여받습니다.
용량 증량 단계에서는 평가 중인 용량 수준당 최소 3명의 환자가 필요합니다. 펨브롤리주맙과 폐 SBRT의 조합으로 급성 독성을 앓고 있는 여러 환자를 완화하기 위해 첫 번째와 두 번째 치료 사이, 두 번째와 세 번째 환자 사이에 최소 1주일의 간격이 남게 됩니다. 이 연구의 DLT 기간은 폐 SBRT의 마지막 투여(즉, C6D1에서)로부터 12주입니다. 코호트의 3번째 또는 6번째 환자가 DLT 기간을 완료하면 안전성 검토 위원회(SRC)에서 용량 증량을 고려할 것입니다. 용량 수준에서 DLT가 관찰되지 않으면 폐 SBRT는 다음 용량 수준으로 용량을 증량합니다(표 1 참조). 3명의 환자 중 1명이 DLT를 경험하면 코호트는 6명의 환자로 확장됩니다. 환자 6명 중 1명이 DLT를 경험하면 다음 용량으로 증량합니다. 그러나 6명의 환자 중 2명 이상이 DLT를 경험하면 최대 투여 용량(MAD)에 도달한 것이며 RP2D는 용량 확장 코호트에 사용될 이전 용량 수준이 됩니다. MAD가 용량 수준 1에서 보이면 연구가 종료됩니다. 3명 또는 6명의 환자가 DLT 기간을 완료하기를 기다리는 동안 추가 환자를 모집하지 않습니다. 추가 환자는 SRC가 코호트에 대한 독성 데이터를 검토하고 다음 코호트로 증량하거나 현재 코호트를 6명의 환자로 확장하기로 결정한 후에만 모집할 수 있습니다.
MTD가 결정되면 시험은 용량 확장 단계에 들어갑니다(MTD가 용량 수준 1이 아닌 경우). 여기에서 12명의 환자는 pembrolizumab과 결합된 SBRT의 RP2D로 치료될 것입니다.
24개월 동안 진행 중인 임상적 이점이 있는 경우 CI/PI는 펨브롤리주맙의 지속에 대해 사례별로 의뢰자 및 MSD와 논의해야 합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Surrey
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Sutton, Surrey, 영국, SM2 5PT
- Royal Marsden NHS Foundation Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 ≥18세여야 합니다.
- 환자는 NSCLC의 조직학적 또는 세포학적 진단을 받아야 합니다.
- 환자는 급진적으로 치료할 수 없는 IIIB기 또는 IV기 질환이 있어야 합니다.
- 환자는 RECIST v1.1로 평가한 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
- 환자는 질병이 진행되었거나 비소세포폐암에 대한 표준 1차 완화 화학요법에 내약성이 없어야 합니다. 소분자 표적 요법이 있는 드라이버 돌연변이가 있는 것으로 알려진 경우 질병이 진행되었거나 이를 견딜 수 없어야 합니다.
- 환자는 ECOG 활동도 상태가 0-1이어야 합니다.
- 환자는 연구자가 평가한 정위 방사선 치료 과정을 견딜 수 있어야 합니다.
- 환자는 폐 SBRT로 병변의 일부를 치료하기에 적합한 중요한 구조에서 떨어진 폐 내에 질병이 있어야 합니다.
- 환자는 FEV1 > 0.8L 또는 예측의 >30% 및 TLCO > 30%와 함께 MRC 호흡곤란 점수 <3 및 적절한 기본 폐 기능 테스트를 포함하여 적절한 장기 기능을 가져야 합니다.
- 적절한 장기 기능을 보여줍니다(C1D1 발병 10일 이내의 혈액 기준).
- 보관 조직 샘플 또는 새로 얻은 조직 샘플에서 조직을 제공했습니다.
- 가임 여성 환자는 연구 약물(C1D1)의 첫 번째 투여를 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
- 가임 여성 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 120일 동안 연구 과정 동안 2가지 피임 방법을 사용하거나 외과적으로 불임이거나 이성애 활동을 삼가야 합니다. 가임 환자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 1년 이상 월경이 없는 환자입니다.
- 남성 환자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 120일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 시험에 대해 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 있어야 합니다.
제외 기준:
- 펨브롤리주맙 첫 투여 후 4주 이내에 연구용 의약품을 복용했거나 연구용 장치를 사용한 환자. 환자는 추가 관찰 연구에 참여할 수 있습니다.
- 펨브롤리주맙의 첫 투여 전 4주 이내에 이전 화학 요법, 표적 저분자 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자.
- 면역결핍 진단을 받았거나 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법(프레드니손 >7.5mg/덱사메타손 >1mg 또는 이에 상응하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.
- 지난 3개월 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환의 증거가 있거나 임상적으로 심각한 자가면역 질환의 병력이 있거나 전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 증후군이 있는 환자.
- 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2, 항-CD137 또는 항-세포독성 T-림프구 관련 항원-4(CTLA-4) 항체로 사전 치료를 받은 환자(포함 이필리무맙 또는 T 세포 공동 자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 기타 항체 또는 약물).
- 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염의 증거가 있는 환자. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 환자는 뇌 전이가 안정적이고 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거가 없는 경우 참여할 수 있습니다.
- 폐 SBRT의 안전한 투여를 방해하는 폐 또는 기타 인접 부위에 이전에 방사선 치료를 받은 환자.
- 간질성 폐질환의 증거가 있거나 스테로이드가 필요한 폐렴(비감염성 폐렴 포함)의 병력이 있거나 현재 폐렴(비감염성 폐렴 포함)이 있는 환자.
- 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 추가 악성 종양의 증거가 있는 환자.
- 시험 결과를 혼란스럽게 하거나 환자의 참여를 방해하거나 환자에게 최선의 이익이 되지 않을 수 있는 상태, 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 환자.
- 환자의 참여를 방해하는 정신과 또는 약물 남용 장애가 있는 환자.
- 임신/모유 수유 중이거나 임상시험 기간 내에 임신을 예상하는 환자, 스크리닝 방문부터 마지막 투여 후 120일까지.
- HIV, HIV 1/2 항체, B형 간염 또는 C형 간염 병력이 있는 환자.
- 첫 번째 임상시험 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종한 환자.
- 활성 물질인 pembrolizumab 또는 SmPC에 나열된 첨가제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 용량 증량 코호트 - 용량 수준 1
개입: 1회 용량 펨브롤리주맙 200mg(1주) 후 3주차에 폐 정위 체부 방사선 요법(SBRT) 30Gy 3분획(#). 펨브롤리주맙 200mg 치료는 3주마다 계속 제공됩니다.
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3주차에 3분할(#)로 30Gy에서 투여된 SBRT(Stereotactic Body Radiation Therapy)
1주차에 펨브롤리주맙을 200mg(SBRT 전) 투여한 후 펨브롤리주맙으로 치료를 계속하여 3주마다 200mg을 투여합니다.
다른 이름들:
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다른: 용량 증량 코호트 - 용량 수준 2
개입: 펨브롤리주맙 200mg(1주) 1회 투여 후 3주차에 폐 정위체부방사선요법(SBRT) 54Gy 3분획(#). 펨브롤리주맙 200mg 치료는 3주마다 계속됩니다.
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1주차에 펨브롤리주맙을 200mg(SBRT 전) 투여한 후 펨브롤리주맙으로 치료를 계속하여 3주마다 200mg을 투여합니다.
다른 이름들:
3주차에 3분할(#)로 54Gy에서 투여된 SBRT(Stereotactic Body Radiation Therapy)
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다른: 파트 B - 확장 코호트
중재: 펨브롤리주맙 200mg(1주) 1회 투여 후 3주차에 파트 A에서 결정된 최대 허용 용량으로 폐 정위체부방사선요법(SBRT) 투여, 파트 A에서 결정된 최대 허용 용량으로 투여. 펨브롤리주맙으로 치료 3주마다 200mg을 계속 투여합니다.
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1주차에 펨브롤리주맙을 200mg(SBRT 전) 투여한 후 펨브롤리주맙으로 치료를 계속하여 3주마다 200mg을 투여합니다.
다른 이름들:
3주차에 파트 A에서 결정된 최대 내약 용량(MTD)으로 투약된 신체 정위 방사선 요법(SBRT)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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용량 제한 독성이 발생한 환자 비율
기간: Pembrolizumab 첫 투여부터 폐 SBRT 최종 투여 후 12주까지
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치료를 받은 모든 환자 중 최소 한 번 이상의 용량 제한 독성(DLT)을 경험한 환자의 비율.
DLT는 NCI CTCAE v4.0을 사용하여 평가되며, 다음 중 하나 이상으로 정의됩니다: 발열이 동반된 호중구감소증 등급 >=3; 출혈이 동반된 혈소판감소증 등급 >=3; 임상시험 치료와 확실히, 가능성 있게, 또는 아마도 관련된 모든 등급 >=3의 비혈액학적 독성.
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Pembrolizumab 첫 투여부터 폐 SBRT 최종 투여 후 12주까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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급성 독성률
기간: 첫 번째 펨브롤리주맙 투여 시점부터 폐 SBRT 마지막 투여 후 12주까지
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CTCAE v4.0으로 평가된 최악 등급 기준의 모든 급성 독성 발생 환자 비율
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첫 번째 펨브롤리주맙 투여 시점부터 폐 SBRT 마지막 투여 후 12주까지
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후기 독성 발생률
기간: 각 21일 펨브롤리주맙 주기 시작 시 평가되며, 폐 SBRT 최종 분할 후 12주부터 시작하여 펨브롤리주맙 최종 시험 투여 후 28일까지 지속됩니다(모든 시험 환자의 질병 진행 시 치료 종료), 최대 6개월
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CTCAE v4.0을 사용하여 평가한 최악 등급별, 모든 후기 독성 발생 환자 비율
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각 21일 펨브롤리주맙 주기 시작 시 평가되며, 폐 SBRT 최종 분할 후 12주부터 시작하여 펨브롤리주맙 최종 시험 투여 후 28일까지 지속됩니다(모든 시험 환자의 질병 진행 시 치료 종료), 최대 6개월
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전체 반응률
기간: 펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가된 반응, 처음 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다, 첫 번째 문서화된 질병 진행 사례까지(모든 환자에게 치료 시작 후 7개월 이내에 발생)
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RECIST v1.1을 사용하여 평가한, 언제든지 완전 반응 또는 부분 반응의 최선의 전체 반응을 보인 환자 수
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펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가된 반응, 처음 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다, 첫 번째 문서화된 질병 진행 사례까지(모든 환자에게 치료 시작 후 7개월 이내에 발생)
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질병 통제율
기간: 펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가하여, 처음 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다, 첫 번째 기록된 질병 진행(모든 환자에서 치료 시작 후 7개월 이내 발생)까지 수행
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RECIST v1.1로 평가된 완전 반응, 부분 반응 또는 안정된 질환의 최적 전반 반응을 보인 환자 수
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펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가하여, 처음 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다, 첫 번째 기록된 질병 진행(모든 환자에서 치료 시작 후 7개월 이내 발생)까지 수행
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전체 반응률 (irRECIST)
기간: 펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가를 시작하여, 첫 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다 진행하며, 문서화된 질병 진행, 새로운 항암 치료 시작, 사망 또는 연구 종료 중 첫 번째 사건이 발생할 때까지 계속합니다
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왈초크 JD 등이 정의한 면역관련반응기준(irRC)을 사용하여 평가한 완전반응 또는 부분반응의 최상 반응을 보인 환자 수
Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune related response criteria.
Clin Cancer Res 2009;15(23):7412.
(72)
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펨브롤리주맙 시작 시점부터 평가를 시작하여, 첫 6개월 동안은 9주마다, 이후에는 12주마다 진행하며, 문서화된 질병 진행, 새로운 항암 치료 시작, 사망 또는 연구 종료 중 첫 번째 사건이 발생할 때까지 계속합니다
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PD-1/PD-L1 발현 빈도
기간: 이전 엔드포인트에 따라 정의될 응답, PD1/PD-L1은 연구 시작 시 측정됨
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반응군과 비반응군에서의 PD-1/PD-L1 발현 분포
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이전 엔드포인트에 따라 정의될 응답, PD1/PD-L1은 연구 시작 시 측정됨
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6개월 전체 생존율
기간: 폐 SBRT 마지막 투여 후 6개월
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6개월 시점에 생존이 확인된 환자 수
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폐 SBRT 마지막 투여 후 6개월
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12개월 전체 생존율
기간: 폐 SBRT 마지막 투여 후 12개월
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12개월 시점에 생존이 확인된 환자 수
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폐 SBRT 마지막 투여 후 12개월
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6개월 무진행 생존율
기간: 폐 SBRT 마지막 투여 후 6개월
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6개월 시점에 생존 중이며 진행이 없는 것으로 알려진 환자 수
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폐 SBRT 마지막 투여 후 6개월
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12개월 무진행 생존율
기간: 폐 SBRT 최종 투여 후 12개월
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12개월 시점에 생존 및 진행 없음으로 확인된 환자 수
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폐 SBRT 최종 투여 후 12개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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종양 생검에서 TIL 및 종양 항원을 특성화합니다. 이러한 면역조직화학 분석에는 CD4, CD8, FOXp3, PD-1, PD-L1 및 PD-L2 마커가 포함되지만 반드시 이에 국한되지는 않습니다.
기간: 12 개월
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종양 생검에서 TIL 및 종양 항원을 특성화합니다.
이러한 면역조직화학 분석에는 CD4, CD8, FOXp3, PD-1, PD-L1 및 PD-L2 마커가 포함되지만 반드시 이에 국한되지는 않습니다.
치료에 대한 면역학적 반응과 상관관계가 있는 바이오마커를 확인합니다.
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12 개월
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CtDNA에 대한 말초 혈액 샘플 분석
기간: 1주기 1일, 2주기 1일, 5주기 1일 및 치료 종료(각 주기는 21일)
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CtDNA 수준을 평가하기 위해
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1주기 1일, 2주기 1일, 5주기 1일 및 치료 종료(각 주기는 21일)
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Fiona McDonald, MD, Royal Marsden NHS Foundation Trust
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
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미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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신체 정위 방사선 요법(SBRT) 30Gy 3분할(#)에 대한 임상 시험
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Institute of Oncology Ljubljana모병