Prexasertib (LY2606368)、CHK1 抑制剂和 LY3300054、PD-L1 抑制剂在晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

• 在任何不被视为常规医疗护理的特定研究程序之前获得的书面知情同意书。
• 患者必须患有经组织学证实的转移性或不可切除的实体瘤，并且没有可能带来临床益处的可用疗法
• 患者必须患有 RECIST 1.1 版可测量的疾病。 可测量疾病被定义为至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）≥ 20mm (≥ 2cm) 使用常规技术或≥ 10mm (≥ 1cm) 使用螺旋计算机断层扫描 ( CT) 扫描、MRI 或卡尺临床检查。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 由于在进入研究之前的先前治疗，患者必须已经从先前的毒性或不良事件中恢复到合格水平（脱发除外）。
• 年龄 ≥ 18 岁，由于目前没有关于 prexasertib 与 LY3300054 联合用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外。
• ECOG 性能状态 0-1。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN
  • 肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN 或
  • 对于肌酐水平高于机构正常值的参与者，通过 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率≥ 60 mL/min。
  • 在机构正常范围内释放 T4
• prexasertib 和 LY3300054 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性患者必须同意使用两种高效的避孕方法（见第 5.5.1 节） 在进入研究之前、参与研究期间以及完成研究后的 6 个月内。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及完成 prexasertib 和 LY3300054 给药后的 3 个月内使用充分的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 报名参加研究的育龄妇女必须在报名前进行阴性血清妊娠试验。
• 生育能力被定义为未绝经的女性（定义为停止任何外源性激素治疗后闭经≥ 12 个月；50 岁以下女性的 LH 和 FSH 水平处于绝经后范围内；末次月经前 > 12 个月的放射性卵巢切除术; 或化疗引起的绝经，最后一次月经 > 12 个月前）或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过化学疗法、免疫疗法或放射疗法的参与者（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周；任何研究性或 FDA 批准的激酶抑制剂为 5 次半衰期）。 之前接受过 CHK1 抑制剂治疗的患者被排除在外。 只要这不是入组前最近的治疗，就允许接触先前的 PD-L1 抗体。
• 之前没有对 > 25% 的骨髓进行放射治疗
• 不得接受超过 4 线的细胞毒性化疗。 一系列治疗被定义为在疾病进展之前。 在没有进展（例如，由于毒性）的情况下中断治疗方案或在同一药物类别中更换药物（例如，从顺铂到卡铂）不会被视为新的治疗线。 同样，维持治疗（继续维持或转换维持）也不会被视为新的治疗线。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 在开始研究治疗后 14 天内接受过大手术的参与者，或未从超过 14 天前接受的大手术的影响中恢复到基线状态的参与者。
• 患有已知脑转移或癌性脑膜炎的参与者被排除在本临床试验之外，但脑转移性疾病患者除外，这些患者在入组前已接受过治疗且 MRI ≥ 2 个月时保持稳定，且未使用类固醇或抗癫痫药物。 这些患者可由首席研究员酌情决定是否入组。
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、无法控制的癫痫发作、过去 3 个月内的心肌梗塞、上腔静脉综合征、不稳定的脊髓压迫（未经治疗和进入研究前至少 28 天不稳定），或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 参与者不得在接受先前免疫治疗时经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE，或经历过任何级别的毒性导致先前免疫治疗永久停止毒性。 既往有 ≤ 2 级内分泌不良事件的参与者如果在适当的替代疗法下稳定维持并且没有症状，则允许参加。 在既往免疫相关 AE 的情况下，参与者必须不需要使用皮质类固醇以外的其他免疫抑制剂来处理不良事件，如果再次挑战，则不会再次出现不良事件，并且不会目前需要维持剂量 > 10 mg 强的松或在入组时每天的等效剂量。
• 归因于与 prexasertib 或 LY3300054 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• prexasertib 和 LY3300054 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 因此，孕妇被排除在本研究之外。 由于使用 prexasertib 和 LY3300054 治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此母乳喂养的妇女也被排除在外。
• 由于与 prexasertib 和 LY3300054 的药代动力学相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的已知 HIV 阳性参与者不符合条件。 此外，这些参与者在接受 prexasertib 等骨髓抑制疗法治疗时，发生致命感染的风险增加。
• 已知患有乙型或丙型肝炎的活动性或慢性感染的参与者。
• 不止一张筛查 ECG 上一致的 QTc > 470 毫秒。 有长 QTc 综合征病史或室性心律失常个人或家族史的患者将被排除在外