Studie prexasertibu (LY2606368), inhibitoru CHK1 a LY3300054, inhibitoru PD-L1, u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, které nejsou považovány za součást běžné lékařské péče.
• Pacienti musí mít histologicky potvrzený solidní nádor, který je metastatický nebo neresekovatelný, a neexistuje žádná dostupná terapie, která by mohla přinést klinický přínos
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1. Měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jeden rozměr (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako ≥ 20 mm (≥ 2 cm) s konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm (≥ 1 cm) se spirální počítačovou tomografií ( CT) sken, MRI nebo posuvné měřítko klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti se musí před vstupem do studie zotavit na úrovně způsobilosti z předchozí toxicity nebo nežádoucích příhod v důsledku předchozí léčby (kromě alopecie).
• Věk ≥ 18 let, protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití prexasertibu v kombinaci s LY3300054 u pacientů ve věku < 18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0-1.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN OR
  • clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • Volný T4 v rámci institucionálních normálních limitů
• Účinky prexasertibu a LY3300054 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce (viz bod 5.5.1). před vstupem do studia, po dobu účasti na studiu a po dobu 6 měsíců po ukončení studia. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání prexasertibu a LY3300054. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Ženy ve fertilním věku zapsané do studie musí mít před registrací negativní těhotenský test v séru.
• Plodný potenciál je definován jako ženy, které nejsou postmenopauzální (definované jako amenoreické ≥ 12 měsíců po ukončení jakékoli exogenní hormonální léčby; hladiny LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let; radiací indukovaná ooforektomie s poslední menstruací > 12 měsíců před nebo chemoterapií indukovaná menopauza s poslední menstruací > 12 měsíců před) nebo chirurgicky sterilní (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C; pět poločasů života pro jakékoli výzkumné nebo FDA schválené inhibitory kinázy) před vstupem do studie. Pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu inhibitory CHK1, jsou vyloučeni. Expozice předchozí protilátce PD-L1 bude povolena, pokud se nejednalo o poslední léčbu před zařazením.
• Žádná předchozí radiace do > 25 % kostní dřeně
• Nesmí dostat více než 4 řady cytotoxické chemoterapie. Linie terapie je definována tak, že jí předchází progrese onemocnění. Přerušení režimu bez progrese (například kvůli toxicitě) nebo změna léku v rámci stejné lékové třídy (například z cisplatiny na karboplatinu) nebudou považovány za novou linii terapie. Podobně udržovací terapie (pokračovací udržovací nebo přechodová udržovací léčba) nebude považována za novou linii léčby.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 14 dnů od zahájení studijní léčby, nebo účastníci, kteří se nezvrátili do výchozího stavu z účinků velkého chirurgického zákroku, byli léčeni více než 14 dnů předem.
• Účastníci se známými mozkovými metastázami nebo karcinomatózní meningitidou jsou z této klinické studie vyloučeni, s výjimkou pacientů s mozkovým metastatickým onemocněním, kteří byli dříve léčeni a zůstali stabilní na MRI ≥ 2 měsíce před zařazením, bez steroidů nebo antiepileptik. Tito pacienti mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolované záchvaty, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, syndrom horní duté žíly, nestabilní komprese míchy (neléčená a nestabilní po dobu alespoň 28 dnů před vstupem do studie) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Účastníci nesměli mít během předchozí imunoterapie imunitně podmíněný AE stupně ≥ 3 nebo imunitně podmíněný neurologický nebo oční AE jakéhokoli stupně, ani neměli zaznamenat toxicitu jakéhokoli stupně, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie v důsledku toxicita. Účastníci s předchozími endokrinními nežádoucími příhodami stupně ≤ 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí. V případě předchozího AE souvisejícího s imunitou účastníci nesměli vyžadovat použití dalších imunosupresivních látek jiných než kortikosteroidy pro zvládání nežádoucí příhody (příhod), nezažili recidivu nežádoucí příhody, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době vyžadující udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně v době zařazení.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako prexasertib nebo LY3300054.
• Účinky prexasertibu a LY3300054 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu jsou těhotné ženy z této studie vyloučeny. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky prexasertibem a LY3300054, jsou vyloučeny také kojící ženy.
• Známí HIV pozitivní účastníci na kombinované antiretrovirové terapii nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s prexasertibem a LY3300054. Kromě toho jsou tito účastníci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň, jako je prexasertib.
• Účastníci se známou aktivní nebo chronickou infekcí hepatitidou B nebo C.
• Konzistentní QTc > 470 ms na více než jednom screeningovém EKG. Pacienti s anamnézou syndromu dlouhého QTc nebo osobní nebo rodinné anamnézy komorových arytmií budou vyloučeni