Badanie preksasertybu (LY2606368), inhibitora CHK1 i LY3300054, inhibitora PD-L1, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda uzyskana przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem, które nie są uważane za część rutynowej opieki medycznej.
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie guz lity, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i nie ma dostępnej terapii, która mogłaby przynieść korzyści kliniczne
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST w wersji 1.1. Mierzalną chorobę definiuje się jako co najmniej jeden wymiar (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynoszący ≥ 20 mm (≥ 2 cm) w przypadku technik konwencjonalnych lub ≥ 10 mm (≥ 1 cm) w przypadku spiralnej tomografii komputerowej ( tomografia komputerowa), rezonans magnetyczny lub suwmiarka na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Przed włączeniem do badania pacjenci musieli powrócić do poziomu kwalifikującego po wcześniejszej toksyczności lub zdarzeniach niepożądanych w wyniku wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem łysienia).
• Wiek ≥18 lat, ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania preksasertybu w skojarzeniu z LY3300054 u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania.
• Stan wydajności ECOG 0-1.

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce
  • kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce OR
  • klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta dla uczestników ze stężeniem kreatyniny powyżej normy obowiązującej w placówce.
  • Wolny T4 w granicach normy instytucjonalnej
• Wpływ preksasertybu i LY3300054 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej mający partnerów w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 5.5.1). przed rozpoczęciem studiów, na czas udziału w badaniu oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu studiów. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania preksasertybu i LY3300054. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Kobiety w wieku rozrodczym zgłaszające się na badanie muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed rejestracją.
• Zdolność do zajścia w ciążę definiuje się jako kobiety, które nie są po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy po zaprzestaniu jakiejkolwiek egzogennej terapii hormonalnej; poziomy LH i FSH w zakresie pomenopauzalnym dla kobiet poniżej 50. roku życia; wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 12 miesięcy przed lub menopauza wywołana chemioterapią z ostatnią miesiączką > 12 miesięcy wcześniej) lub chirurgicznie jałowe (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, terapię immunologiczną lub radioterapię w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C; pięć półokresów w przypadku wszelkich eksperymentalnych lub zatwierdzonych przez FDA inhibitorów kinazy) przed przystąpieniem do badania. Wykluczeni są pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię inhibitorem CHK1. Ekspozycja na wcześniejsze przeciwciała PD-L1 będzie dozwolona, ​​o ile nie było to ostatnie leczenie przed włączeniem.
• Brak wcześniejszego naświetlania do > 25% szpiku
• Nie może otrzymać więcej niż 4 linie chemioterapii cytotoksycznej. Linię terapii definiuje się jako poprzedzoną progresją choroby. Przerwanie schematu leczenia bez progresji (np. z powodu toksyczności) lub zmiana leku z tej samej klasy (np. z cisplatyny na karboplatynę) nie będzie uważana za nową linię terapii. Podobnie terapia podtrzymująca (kontynuacja lub zmiana leczenia) nie będzie uważana za nową linię leczenia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub uczestnicy, którzy nie wrócili do stanu wyjściowego po skutkach poważnej operacji przeprowadzonej ponad 14 dni wcześniej.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni z tego badania klinicznego, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni i pozostawali stabilni w badaniu MRI ≥ 2 miesiące przed włączeniem do badania, bez sterydów ani leków przeciwpadaczkowych. Pacjenci ci mogą zostać włączeni według uznania głównego badacza.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane drgawki, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zespół żyły głównej górnej, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony i niestabilna przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem badania) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
• Uczestnicy nie mogli doświadczyć zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 ani neurologicznego lub ocznego zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas wcześniejszej immunoterapii ani doświadczyć toksyczności jakiegokolwiek stopnia, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii w wyniku toksyczność. Uczestnicy z wcześniejszymi zdarzeniami niepożądanymi endokrynologicznymi stopnia ≤ 2 mogą zostać zarejestrowani, jeśli stabilnie utrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich żadne objawy. W przypadku wcześniejszego zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego uczestnicy nie mogli wymagać stosowania dodatkowych środków immunosupresyjnych innych niż kortykosteroidy w celu leczenia zdarzenia niepożądanego (zdarzeń niepożądanych), nie mogli doświadczyć nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji ani nie obecnie wymagających dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę w momencie włączenia do badania.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do preksasertybu lub LY3300054.
• Wpływ preksasertybu i LY3300054 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki preksasertibem i LY3300054, kobiety karmiące piersią są również wykluczone.
• Znani HIV-pozytywni uczestnicy stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z preksasertibem i LY3300054. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego, taką jak preksasertib.
• Uczestnicy ze znaną czynną lub przewlekłą infekcją wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
• Spójny odstęp QTc > 470 ms w więcej niż jednym badaniu przesiewowym EKG. Pacjenci z zespołem wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub osobistą lub rodzinną historią komorowych zaburzeń rytmu zostaną wykluczeni