En studie av Prexasertib (LY2606368), CHK1-hemmer og LY3300054, PD-L1-hemmer, hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke innhentet før studiespesifikke prosedyrer som ikke anses som en del av rutinemessig medisinsk behandling.
• Pasienter må ha histologisk bekreftet solid svulst som er metastatisk eller ikke-opererbar, og det er ingen tilgjengelig terapi som sannsynligvis vil gi klinisk fordel
• Pasienter må ha målbar sykdom etter RECIST versjon 1.1. Målbar sykdom er definert som minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiral datatomografi ( CT) skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Pasienter må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet eller uønskede hendelser som et resultat av tidligere behandling før de går inn i studien (unntatt alopecia).
• Alder ≥18 år, siden det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av prexasertib i kombinasjon med LY3300054 hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-1.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • blodplater ≥ 100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligningen for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell normal.
  • Gratis T4 innenfor institusjonelle normalgrenser
• Effekten av prexasertib og LY3300054 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og mannlige pasienter med partnere i fertil alder godta å bruke to svært effektive former for prevensjon (se avsnitt 5.5.1). før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen, og i 6 måneder etter fullført studie. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 3 måneder etter fullført administrering av prexasertib og LY3300054. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kvinner i fertil alder som melder seg på studien må ha en negativ serumgraviditetstest før registrering.
• Fertilitet er definert som kvinner som ikke er postmenopausale (definert som amenoréiske i ≥ 12 måneder etter opphør av eksogene hormonbehandlinger; LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50 år; stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 12 måneder før menstruasjon eller kjemoterapi-indusert menopause med siste menstruasjon > 12 måneder før) eller kirurgisk steril (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C; fem halveringstid for eventuelle undersøkelses- eller FDA-godkjente kinasehemmere) før de gikk inn i studien. Pasienter som tidligere har fått CHK1-hemmerbehandling er ekskludert. Eksponering for tidligere PD-L1-antistoff vil være tillatt så lenge dette ikke var den siste behandlingen før registrering.
• Ingen tidligere stråling til > 25 % av margen
• Må ikke ha fått mer enn 4 linjer cellegift. En behandlingslinje er definert som forut for sykdomsprogresjon. Seponering av et kur uten progresjon (for eksempel på grunn av toksisitet) eller bytte av et middel innenfor samme legemiddelklasse (for eksempel fra cisplatin til karboplatin) vil ikke bli betraktet som en ny behandlingslinje. Tilsvarende vil vedlikeholdsbehandling (fortsatt vedlikehold eller byttevedlikehold) ikke betraktes som en ny behandlingslinje.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Deltakere som har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager etter start av studiebehandlingen, eller deltakere som ikke har kommet seg til baseline-status fra effektene av større operasjoner, mottok mer enn 14 dager før.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien, med unntak av pasienter med hjernemetastatisk sykdom som tidligere har blitt behandlet og holdt seg stabil på MR ≥ 2 måneder før registrering, uten steroider eller antiepileptiske medisiner. Disse pasientene kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollerte anfall, hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene, superior vena cava syndrom, ustabil ryggmargskompresjon og (ubehandlet) ustabil i minst 28 dager før studiestart), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Deltakere må ikke ha opplevd en grad ≥ 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens de har mottatt tidligere immunterapi, eller opplevd en toksisitet av noen grad som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi som et resultat av toksisitet. Deltakere med tidligere endokrine bivirkninger av grad ≤ 2 har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske. Ved tidligere immunrelatert AE, må deltakerne ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppressive midler annet enn kortikosteroider for behandling av bivirkningen(e), ikke ha opplevd tilbakefall av bivirkningen hvis de ble utfordret på nytt, og ikke som for tiden krever vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag på tidspunktet for registrering.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som prexasertib eller LY3300054.
• Effekten av prexasertib og LY3300054 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn er gravide kvinner ekskludert fra denne studien. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med prexasertib og LY3300054, er ammende kvinner også ekskludert.
• Kjente HIV-positive deltakere på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med prexasertib og LY3300054. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi som prexasertib.
• Deltakere med kjent aktiv eller kronisk infeksjon med hepatitt B eller C.
• Konsekvent QTc > 470 msek på mer enn ett screening-EKG. Pasienter med en historie med langt QTc-syndrom eller personlig eller familiehistorie med ventrikulære arytmier vil bli ekskludert