En undersøgelse af Prexasertib (LY2606368), CHK1-hæmmer og LY3300054, PD-L1-hæmmer, hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke indhentet forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, der ikke betragtes som en del af rutinemæssig lægebehandling.
• Patienter skal have histologisk bekræftet solid tumor, der er metastatisk eller ikke-operabel, og der er ingen tilgængelig behandling, der sandsynligvis vil give klinisk fordel
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST version 1.1. Målbar sygdom er defineret som mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiralcomputertomografi ( CT) scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter skal have restitueret sig til egnethedsniveauer fra tidligere toksicitet eller uønskede hændelser som et resultat af tidligere behandling, før de går ind i undersøgelsen (undtagen alopeci).
• Alder ≥18 år, da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​prexasertib i kombination med LY3300054 hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevne status 0-1.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • blodplader ≥ 100.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • Gratis T4 inden for institutionelle normale grænser
• Virkningerne af prexasertib og LY3300054 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge to yderst effektive former for prævention (se afsnit 5.5.1). forud for studieoptagelse, i studiedeltagelsens varighed og i 6 måneder efter afslutning af studiet. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 3 måneder efter afslutning af præxasertib og LY3300054 administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Kvinder i den fødedygtige alder, der tilmelder sig undersøgelsen, skal have en negativ serumgraviditetstest før registrering.
• Den fødedygtige potentiale er defineret som kvinder, der ikke er postmenopausale (defineret som amenoréiske i ≥ 12 måneder efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; LH- og FSH-niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år; strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation > 12 måneder før eller kemoterapi-induceret menopause med sidste menstruation > 12 måneder før) eller kirurgisk steril (bilateral oophorektomi eller hysterektomi).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C; fem halveringstider for eventuelle undersøgelses- eller FDA-godkendte kinasehæmmere), før de gik ind i undersøgelsen. Patienter, der tidligere har modtaget CHK1-hæmmerbehandling, er udelukket. Eksponering for tidligere PD-L1-antistof vil være tilladt, så længe dette ikke var den seneste behandling før tilmelding.
• Ingen forudgående stråling til > 25 % af marven
• Må ikke have modtaget mere end 4 linjer cytotoksisk kemoterapi. En behandlingslinje defineres som værende forudgået af sygdomsprogression. Seponering af et regime uden progression (f.eks. på grund af toksicitet) eller skift af et middel inden for samme lægemiddelklasse (f.eks. fra cisplatin til carboplatin) vil ikke blive betragtet som en ny behandlingslinje. Tilsvarende vil vedligeholdelsesterapi (fortsat vedligeholdelse eller vedligeholdelse af switch) ikke blive betragtet som en ny behandlingslinje.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har gennemgået en større operation inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, eller deltagere, der ikke er kommet sig til baseline-status efter virkningerne af større operationer, modtog mere end 14 dage før.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser eller karcinomatøs meningitis er udelukket fra dette kliniske forsøg, med undtagelse af patienter med metastatisk hjernesygdom, der tidligere er blevet behandlet og forblevet stabil på MR ≥ 2 måneder før indskrivning, uden steroider eller antiepileptiske lægemidler. Disse patienter kan tilmeldes efter hovedforskerens skøn.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollerede anfald, myokardieinfarkt inden for de seneste 3 måneder, superior vena cava syndrom, ustabil rygmarvskompression og (ubehandlet) ustabil i mindst 28 dage før studiestart), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Deltagerne må ikke have oplevet en grad ≥ 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens de har modtaget tidligere immunterapi, eller oplevet en toksicitet af nogen grad, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi som følge af toksicitet. Deltagere med tidligere endokrine bivirkninger af grad ≤ 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske. I forbindelse med tidligere immunrelateret AE må deltagerne ikke have krævet brugen af ​​yderligere immunsuppressive midler ud over kortikosteroider til håndteringen af ​​den eller de uønskede hændelser, ikke have oplevet gentagelse af bivirkningen, hvis den blev genudfordret, og ikke aktuelt kræver vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag på tidspunktet for indskrivning.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som prexasertib eller LY3300054.
• Virkningerne af prexasertib og LY3300054 på det menneskelige foster under udvikling er ukendte. Af denne grund er gravide kvinder udelukket fra denne undersøgelse. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med prexasertib og LY3300054, er ammende kvinder også udelukket.
• Kendte HIV-positive deltagere på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med prexasertib og LY3300054. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi såsom prexasertib.
• Deltagere med kendt aktiv eller kronisk infektion med hepatitis B eller C.
• Konsistent QTc > 470 msek på mere end ét screenings-EKG. Patienter med lang QTc-syndrom eller personlig eller familiehistorie med ventrikulære arytmier vil blive udelukket