Um estudo de Prexasertibe (LY2606368), inibidor de CHK1 e LY3300054, inibidor de PD-L1, em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo não considerado parte dos cuidados médicos de rotina.
• Os pacientes devem ter tumor sólido confirmado histologicamente que seja metastático ou irressecável, e não há terapia disponível que possa trazer benefício clínico
• Os pacientes devem ter doença mensurável pelo RECIST versão 1.1. Doença mensurável é definida como pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20mm (≥ 2cm) com técnicas convencionais ou como ≥ 10mm (≥ 1cm) com tomografia computadorizada espiral ( tomografia computadorizada), ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes devem ter recuperado os níveis de elegibilidade de toxicidade anterior ou eventos adversos como resultado de tratamento anterior antes de entrar no estudo (exceto alopecia).
• Idade ≥18 anos, uma vez que não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de prexasertibe em combinação com LY3300054 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG 0-1.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
  • creatinina ≤ 1,5 × LSN institucional OU
  • depuração de creatinina ≥ 60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • T4 livre dentro dos limites normais institucionais
• Os efeitos de prexasertibe e LY3300054 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar duas formas de contracepção altamente eficazes (ver Seção 5.5.1). antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão do estudo. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração de prexasertibe e LY3300054. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• As mulheres com potencial para engravidar que se inscrevem no estudo devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do registro.
• O potencial para engravidar é definido como mulheres que não estão na pós-menopausa (definidas como amenorréicas por ≥ 12 meses após a interrupção de qualquer tratamento hormonal exógeno; níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos; ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 12 meses antes ; ou menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 12 meses antes) ou cirurgicamente estéril (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, terapia imunológica ou radioterapia dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C; cinco meias-vidas para qualquer inibidor de quinase experimental ou aprovado pela FDA) antes de entrar no estudo. Os pacientes que receberam terapia anterior com inibidor de CHK1 são excluídos. A exposição ao anticorpo PD-L1 anterior será permitida, desde que este não seja o tratamento mais recente antes da inscrição.
• Nenhuma radiação prévia para > 25% da medula
• Não deve ter recebido mais de 4 linhas de quimioterapia citotóxica. Uma linha de terapia é definida como sendo precedida pela progressão da doença. A descontinuação de um regime sem progressão (por exemplo, devido a toxicidade) ou a mudança de um agente dentro da mesma classe de drogas (por exemplo, de cisplatina para carboplatina) não será considerada uma nova linha de terapia. Da mesma forma, a terapia de manutenção (manutenção contínua ou manutenção alternada) não será considerada uma nova linha de tratamento.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo, ou participantes que não se recuperaram do estado basal dos efeitos da cirurgia de grande porte receberam mais de 14 dias antes.
• Participantes com metástases cerebrais conhecidas ou meningite carcinomatosa são excluídos deste ensaio clínico, com exceção de pacientes com doença metastática cerebral que foi previamente tratada e permaneceu estável na ressonância magnética ≥ 2 meses antes da inscrição, sem esteroides ou medicamentos antiepilépticos. Esses pacientes podem ser inscritos a critério do Investigador Principal.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, convulsões não controladas, infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, síndrome da veia cava superior, compressão instável da medula espinhal (não tratada e instável por pelo menos 28 dias antes da entrada no estudo) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Os participantes não devem ter experimentado um EA imunológico de Grau ≥ 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebiam imunoterapia anterior, ou experimentaram uma toxicidade de qualquer grau que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior como resultado da toxicidade. Os participantes com eventos adversos endócrinos anteriores de Grau ≤ 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos. No contexto de EA anterior relacionado ao sistema imunológico, os participantes não devem ter exigido o uso de agentes imunossupressores adicionais além dos corticosteróides para o gerenciamento do(s) evento(s) adverso(s), não ter experimentado recorrência do evento adverso se reintroduzido e não atualmente requerendo doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia no momento da inscrição.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao prexasertib ou LY3300054.
• Os efeitos de prexasertibe e LY3300054 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, gestantes foram excluídas deste estudo. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com prexasertibe e LY3300054, as mulheres que amamentam também são excluídas.
• Participantes HIV-positivos conhecidos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com prexasertibe e LY3300054. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula, como prexasertib.
• Participantes com infecção ativa ou crônica conhecida por Hepatite B ou C.
• QTc consistente > 470 ms em mais de um ECG de triagem. Pacientes com história de síndrome do QTc longo ou história pessoal ou familiar de arritmias ventriculares serão excluídos