Tutkimus preksasertibistä (LY2606368), CHK1-estäjistä ja LY3300054:stä, PD-L1-estäjistä, potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, joita ei pidetä osana rutiinihoitoa.
• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteä kasvain, joka on metastaattinen tai ei leikattavissa, eikä saatavilla ole hoitoa, joka todennäköisesti tuottaisi kliinistä hyötyä
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST-version 1.1 mukaan. Mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi ulottuvuudeksi (pisin kirjattava halkaisija ei-solmukevaurioille ja lyhyt akseli solmuvaurioille) ≥ 20 mm (≥ 2 cm) tavanomaisilla tekniikoilla tai ≥ 10 mm (≥ 1 cm) spiraalitietokonetomografialla ( CT) skannaus, MRI tai jarrusatulat kliinisen tutkimuksen perusteella. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Potilaiden on oltava toipuneet kelpoisuustasoille aikaisemmasta toksisuudesta tai haittatapahtumista aikaisemman hoidon seurauksena ennen tutkimukseen osallistumista (paitsi hiustenlähtö).
• Ikä ≥ 18 vuotta, koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja preksasertibin käytöstä yhdessä LY3300054:n kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, joten lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mcL
  • verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
  • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN
  • kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN TAI
  • kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön mukaan osallistujille, joiden kreatiniinitasot korkeammat kuin laitoksen normaalit.
  • Ilmainen T4 laitoksen normaaleissa rajoissa
• Preksasertibin ja LY3300054:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miespotilaiden, joiden kumppanit voivat tulla raskaaksi, on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 5.5.1). ennen opiskelua, tutkimukseen osallistumisen ajaksi ja 6 kuukauden ajan opintojen päättymisen jälkeen. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja kolmen kuukauden ajan preksasertibin ja LY3300054:n antamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla, jotka ilmoittautuvat tutkimukseen, on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ennen rekisteröintiä.
• Hedelmällisessä iässä tarkoitetaan naisia, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty amenorreaksi ≥ 12 kuukauden ajan minkä tahansa eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen; LH- ja FSH-tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla; säteilyn aiheuttama munasarjan poisto, jossa viimeiset kuukautiset > 12 kuukautta ennen tai kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet, joissa viimeiset kuukautiset > 12 kuukautta ennen) tai kirurgisesti steriili (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tutkimusten ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immuunihoitoa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä; viisi puoliintumisaikaa kaikilla tutkituilla tai FDA:n hyväksymillä kinaasiestäjillä) ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin CHK1-estäjähoitoa, eivät kuulu tähän. Altistuminen aikaisemmalle PD-L1-vasta-aineelle sallitaan niin kauan kuin tämä ei ollut viimeisin hoito ennen ilmoittautumista.
• Ei aikaisempaa säteilyä > 25 % ytimestä
• Ei saa olla saanut enempää kuin 4 riviä sytotoksista kemoterapiaa. Hoitolinja määritellään siten, että sitä edeltää taudin eteneminen. Hoidon lopettamista ilman etenemistä (esimerkiksi toksisuuden vuoksi) tai saman lääkeluokan aineen vaihtamista (esimerkiksi sisplatiinista karboplatiiniin) ei pidetä uutena hoitomuotona. Vastaavasti ylläpitohoitoa (jatkohoitoa tai vaihtohuoltoa) ei pidetä uutena hoitomuotona.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus 14 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, tai osallistujat, jotka eivät ole toipuneet lähtötilanteeseen suuren leikkauksen vaikutuksista, saivat yli 14 päivää ennen.
• Osallistujat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, lukuun ottamatta potilaita, joilla on aivometastaattinen sairaus, joka on aiemmin hoidettu ja joka pysyi vakaana magneettikuvauksessa ≥ 2 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista ilman steroideja tai epilepsialääkkeitä. Nämä potilaat voidaan ottaa tutkimukseen päätutkijan harkinnan mukaan.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsemattomat kohtaukset, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, yläonttolaskimo-oireyhtymä, epästabiili selkäytimen kompressio (hoitamaton ja epävakaa vähintään 28 päivää ennen opiskelua) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Osallistujat eivät saa olla kokeneet asteen ≥ 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:ta tai immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai okulaarista haittavaikutusta, joka ei ole asteikolla aiemman immunoterapian aikana, tai he eivät saa olla kokeneet minkään asteen toksisuutta, joka johti aiemman immunoterapian pysyvään keskeyttämiseen myrkyllisyys. Osallistujat, joilla on aiempia hormonaalisia haittavaikutuksia luokkaa ≤ 2, voivat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa ja ovat oireettomia. Aiempien immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten yhteydessä osallistujat eivät ole saaneet vaatia muita immunosuppressiivisia aineita kuin kortikosteroideja haittatapahtumien hallintaan, he eivät ole kokeneet haittatapahtuman uusiutumista, jos ne on altistettu uudelleen, eivätkä he ole saaneet jotka tällä hetkellä vaativat ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa ilmoittautumisajankohtana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin preksasertibi tai LY3300054.
• Preksasertibin ja LY3300054:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta. Koska äidin preksasertibillä ja LY3300054:llä hoidetun äidin hoitoon liittyy tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imettäville vauvoille, myös imettävät naiset eivät ole mukana.
• Tunnetut HIV-positiiviset osallistujat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia preksasertibin ja LY3300054:n kanssa. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla, kuten preksasertibillä.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio.
• Tasainen QTc > 470 ms useammassa kuin yhdessä seulonta-EKG:ssä. Potilaat, joilla on ollut pitkä QTc-oireyhtymä tai henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt kammiorytmihäiriöitä, suljetaan pois.