Eine Studie mit Prexasertib (LY2606368), CHK1-Inhibitor, und LY3300054, PD-L1-Inhibitor, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung, die vor allen studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde, die nicht als Teil der routinemäßigen medizinischen Versorgung gelten.
• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten soliden Tumor haben, der metastasiert oder nicht resezierbar ist, und es gibt keine verfügbare Therapie, die wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST-Version 1.1 haben. Eine messbare Erkrankung ist definiert als mindestens eine Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) mit Spiral-Computertomographie ( CT)-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Die Patienten müssen sich von früheren Toxizitäten oder unerwünschten Ereignissen als Folge einer früheren Behandlung vor Aufnahme der Studie (außer Alopezie) auf die Eignungsniveaus erholt haben.
• Alter ≥ 18 Jahre, da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Prexasertib in Kombination mit LY3300054 bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
  • Freies T4 innerhalb institutioneller Normalgrenzen
• Die Auswirkungen von Prexasertib und LY3300054 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen gebärfähige Frauen und männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern der Anwendung von zwei hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen (siehe Abschnitt 5.5.1) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss des Studiums. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Prexasertib und LY3300054 eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die sich für die Studie anmelden, müssen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Gebärfähig ist definiert als Frauen, die nicht postmenopausal sind (definiert als amenorrhoisch für ≥ 12 Monate nach Beendigung jeglicher exogener Hormonbehandlungen; LH- und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich bei Frauen unter 50; strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation > 12 Monate zuvor). oder Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation > 12 Monate zuvor) oder chirurgisch steril (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C; fünf Halbwertszeiten für alle Prüf- oder von der FDA zugelassenen Kinase-Inhibitoren) vor Beginn der Studie einer Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben. Patienten, die zuvor eine Therapie mit CHK1-Inhibitoren erhalten haben, sind ausgeschlossen. Der Kontakt mit einem früheren PD-L1-Antikörper ist zulässig, solange dies nicht die letzte Behandlung vor der Registrierung war.
• Keine vorherige Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks
• Darf nicht mehr als 4 Linien einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben. Eine Therapielinie ist so definiert, dass ihr eine Krankheitsprogression vorausgeht. Der Abbruch eines Regimes ohne Progression (z. B. aufgrund von Toxizität) oder ein Wechsel eines Wirkstoffs innerhalb derselben Wirkstoffklasse (z. B. von Cisplatin zu Carboplatin) wird nicht als neue Therapielinie angesehen. Ebenso wird die Erhaltungstherapie (Fortsetzungserhaltung oder Wechselerhaltung) nicht als neue Behandlungslinie angesehen.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben, oder Teilnehmer, die sich von den Auswirkungen einer größeren Operation, die mehr als 14 Tage zuvor erhalten wurde, nicht auf den Ausgangsstatus erholt haben.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen oder karzinomatöser Meningitis sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, mit Ausnahme von Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor behandelt wurden und im MRT stabil blieben ≥ 2 Monate vor der Aufnahme, ohne Steroide oder Antiepileptika. Diese Patienten können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Krampfanfälle, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, Vena-cava-superior-Syndrom, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und mindestens 28 Tage vor Studieneintritt instabil) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Die Teilnehmer dürfen während einer vorherigen Immuntherapie keine immunvermittelten UE Grad ≥ 3 oder eine immunvermittelte neurologische oder okulare UE jeglichen Schweregrades oder eine Toxizität jeglichen Grades erlitten haben, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie als Folge davon führte Toxizität. Teilnehmer mit früheren endokrinen unerwünschten Ereignissen von Grad ≤ 2 dürfen sich anmelden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie aufrechterhalten werden und asymptomatisch sind. Bei früheren immunvermittelten AE dürfen die Teilnehmer keine zusätzlichen immunsuppressiven Wirkstoffe außer Kortikosteroiden zur Behandlung der unerwünschten Ereignisse benötigt haben, kein Wiederauftreten der unerwünschten Ereignisse bei erneuter Belastung erfahren haben und nicht zum Zeitpunkt der Einschreibung derzeit Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag benötigen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Prexasertib oder LY3300054 zurückzuführen sind.
• Die Auswirkungen von Prexasertib und LY3300054 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund sind schwangere Frauen von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Prexasertib und LY3300054 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sind stillende Frauen ebenfalls ausgeschlossen.
• Bekannte HIV-positive Teilnehmer an einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Prexasertib und LY3300054 nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Teilnehmern ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie wie Prexasertib behandelt werden.
• Teilnehmer mit bekannter aktiver oder chronischer Infektion mit Hepatitis B oder C.
• Konsistente QTc > 470 ms bei mehr als einem Screening-EKG. Patienten mit Long-QTc-Syndrom in der Vorgeschichte oder persönlicher oder familiärer Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien werden ausgeschlossen