Исследование прексасертиба (LY2606368), ингибитора CHK1, и LY3300054, ингибитора PD-L1, у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие, полученное до проведения каких-либо процедур, связанных с исследованием, не считается частью обычной медицинской помощи.
• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной, и нет доступной терапии, которая могла бы принести клиническую пользу.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST версии 1.1. Поддающееся измерению заболевание определяется как минимум в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 20 мм (≥ 2 см) при использовании обычных методов или как ≥ 10 мм (≥ 1 см) при спиральной компьютерной томографии. КТ), МРТ или штангенциркуль при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Перед включением в исследование пациенты должны были восстановиться до уровня приемлемости после предшествующей токсичности или нежелательных явлений в результате предыдущего лечения (за исключением алопеции).
• Возраст ≥18 лет, так как в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении прексасертиба в комбинации с LY3300054 у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Состояние производительности ECOG 0-1.

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения
  • креатинин ≤ 1,5 × ВГН учреждения ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
  • Свободный Т4 в пределах нормы учреждения
• Влияние прексасертиба и LY3300054 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины-пациенты, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции (см. раздел 5.5.1). до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения обучения. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема прексасертиба и LY3300054. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста, вступающие в исследование, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до регистрации.
• Способность к деторождению определяется как женщины, не находящиеся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения любого экзогенного гормонального лечения; уровни ЛГ и ФСГ в постменопаузальном диапазоне для женщин моложе 50 лет; радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 12 месяцев до или индуцированная химиотерапией менопауза с последней менструацией > 12 месяцев назад) или хирургически стерильная (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию, иммунную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С; пять периодов полувыведения для любых исследуемых или одобренных FDA ингибиторов киназы) до включения в исследование. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами CHK1, исключаются. Воздействие предыдущего антитела PD-L1 будет разрешено, если это не было самым последним лечением до регистрации.
• Отсутствие предварительного облучения > 25% костного мозга
• Не должно быть более 4 линий цитотоксической химиотерапии. Линия терапии определяется как предшествующая прогрессированию заболевания. Прекращение режима без прогрессирования (например, из-за токсичности) или смена препарата в пределах того же класса препаратов (например, с цисплатина на карбоплатин) не будет считаться новой линией терапии. Аналогичным образом, поддерживающая терапия (продолжающаяся поддерживающая терапия или переходная поддерживающая терапия) не будет считаться новым направлением лечения.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 14 дней после начала исследуемого лечения, или участники, которые не восстановились до исходного состояния после последствий серьезной операции, полученной более чем за 14 дней до этого.
• Участники с известными метастазами в головной мозг или карциноматозным менингитом исключаются из этого клинического исследования, за исключением пациентов с метастазами в головной мозг, которые ранее получали лечение и оставались стабильными по данным МРТ в течение ≥ 2 месяцев до включения, без стероидов или противоэпилептических препаратов. Эти пациенты могут быть включены в исследование по усмотрению главного исследователя.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемые судороги, инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, синдром верхней полой вены, нестабильную компрессию спинного мозга (нелеченную и нестабильным в течение как минимум 28 дней до включения в исследование), или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• У участников не должно быть иммунозависимых НЯ ≥ 3 степени или связанных с иммунной системой неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии, или они не должны испытывать токсичность любой степени, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии в результате токсичность. Участникам с предшествующими эндокринными нежелательными явлениями степени ≤ 2 разрешается участвовать, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов. В условиях предшествующего НЯ, связанного с иммунитетом, участники не должны нуждаться в использовании дополнительных иммуносупрессивных агентов, кроме кортикостероидов, для лечения нежелательного явления (я), у них не должно быть рецидива нежелательного явления при повторном заражении и не должно быть в настоящее время требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день на момент включения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу прексасертибу или LY3300054.
• Влияние прексасертиба и LY3300054 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине беременные женщины исключены из этого исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичный по отношению к лечению матери прексасертибом и LY3300054, кормящие женщины также исключены.
• Известные ВИЧ-положительные участники, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с прексасертибом и LY3300054. Кроме того, эти участники подвержены повышенному риску смертельных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга, такой как прексасертиб.
• Участники с известной активной или хронической инфекцией гепатита B или C.
• Постоянный QTc> 470 мс на более чем одной скрининговой ЭКГ. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QTc или желудочковыми аритмиями в личном или семейном анамнезе будут исключены.