A Prexasertib (LY2606368), CHK1 gátló és LY3300054, PD-L1 gátló vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A rutin orvosi ellátás részének nem minősülő vizsgálat-specifikus eljárások előtt szerzett írásos beleegyezés.
• A betegeknek szövettanilag igazolt szolid tumorral kell rendelkezniük, amely áttétes vagy nem reszekálható, és nem áll rendelkezésre olyan terápia, amely valószínűleg klinikai előnyökkel járna.
• A betegeknek a RECIST 1.1-es verziója szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. A mérhető betegség legalább egy dimenzió (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm (≥ 2 cm) hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm (≥ 1 cm) spirális számítógépes tomográfia esetén ( CT) vizsgálat, MRI vagy tolómérők klinikai vizsgálattal. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• A vizsgálatba való belépés előtt a betegeknek a korábbi toxicitásból vagy nemkívánatos eseményekből származó alkalmassági szintre kell helyreállniuk a korábbi kezelés eredményeként (kivéve az alopecia).
• Életkor ≥18 év, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a prexasertib és az LY3300054 kombinációs alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1.

• A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • összbilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN VAGY
  • kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján az intézményi normálisnál magasabb kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél.
  • Ingyenes T4 az intézményi normál kereteken belül
• A prexasertib és az LY3300054 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfi betegeknek bele kell egyezniük két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma használatába (lásd 5.5.1. pont). a tanulmányi belépés előtt, a tanulmányi részvétel idejére és a tanulmányok befejezését követő 6 hónapig. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a prexasertib és az LY3300054 beadása után 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A vizsgálatba beiratkozó, fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztráció előtt.
• Fogamzóképesnek minősülnek azok a nők, akik nem posztmenopauzában vannak (amenorrhoeásként definiálják ≥ 12 hónapig bármilyen exogén hormonkezelés abbahagyását követően; LH- és FSH-szint a posztmenopauzás tartományban 50 év alatti nőknél; sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruáció előtt > 12 hónap vagy kemoterápia által kiváltott menopauza, amikor az utolsó menstruáció több mint 12 hónappal korábban történt, vagy műtétileg steril (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás).
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápiában, immunterápiában vagy sugárterápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül (6 hét a nitrozoureák vagy a mitomicin C esetében; öt felezési idő bármely vizsgálati vagy FDA által jóváhagyott kinázgátló esetében). Azok a betegek, akik korábban CHK1-gátló kezelésben részesültek, nem tartoznak ide. A korábbi PD-L1 antitesttel való expozíció addig megengedett, amíg nem ez volt a legutóbbi kezelés a beiratkozás előtt.
• Nincs előzetes besugárzás a csontvelő > 25%-ára
• Nem kaphatott több mint 4 sor citotoxikus kemoterápiát. A terápiás vonal meghatározása szerint a betegség progressziója előzi meg. A kezelés megszakítása progresszió nélkül (például toxicitás miatt), vagy az ugyanazon gyógyszercsoporton belüli szer átállítása (például ciszplatinról karboplatinra) nem tekinthető új terápiavonalnak. Hasonlóképpen, a fenntartó terápia (a fenntartás folytatása vagy a váltás karbantartása) nem tekinthető új kezelési vonalnak.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Azok a résztvevők, akiken a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül nagy műtéten estek át, vagy azok a résztvevők, akik nem tértek vissza a kiindulási státuszra a nagy műtét hatásai miatt, több mint 14 nappal korábban részesültek.
• Az ismert agyi metasztázisokkal vagy karcinómás agyhártyagyulladással rendelkező résztvevők kizárásra kerültek ebből a klinikai vizsgálatból, kivéve azokat az agyi metasztatikus betegségben szenvedő betegeket, akiket korábban már kezeltek, és szteroidok vagy epilepszia elleni gyógyszerek nélkül stabilak maradtak MRI-n legalább 2 hónappal a felvétel előtt. Ezeket a betegeket a vizsgálatvezető belátása szerint lehet bevonni.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, kontrollálatlan rohamokat, szívinfarktust az elmúlt 3 hónapban, superior vena cava szindrómát, instabil gerincvelő kompressziót (kezeletlen és instabil legalább 28 napig a tanulmányba való belépés előtt), vagy olyan pszichiátriai betegség/szociális helyzet, amely korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• A résztvevők nem tapasztalhattak ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE-t vagy bármilyen fokú immunrendszerrel összefüggő neurológiai vagy szemészeti AE-t az előzetes immunterápia során, és nem tapasztalhattak olyan fokú toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett a betegség következtében. toxicitás. Azok a résztvevők, akiknél korábban ≤ 2. fokozatú endokrin nemkívánatos események jelentkeztek, beiratkozhatnak, ha stabilan tartják őket megfelelő helyettesítő terápiában, és tünetmentesek. Korábbi immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események esetén a résztvevőknek nem kellett a kortikoszteroidokon kívül további immunszuppresszív szerek alkalmazását igényelniük a nemkívánatos esemény(ek) kezelésére, nem tapasztalhatták a nemkívánatos esemény megismétlődését, ha újból kihívták őket, és nem jelenleg napi > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózist igényelnek a beiratkozáskor.
• A prexasertibhez vagy az LY3300054-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A prexasertib és az LY3300054 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a terhes nőket kizárják ebből a vizsgálatból. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya prexasertib- és LY3300054-kezelése miatt, a szoptató nők szintén kizártak.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő ismert HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a prexasertibbel és az LY3300054-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával, például prexasertib-bal kezelik őket.
• Hepatitis B vagy C ismert aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő résztvevők.
• Konzisztens QTc > 470 msec egynél több szűrési EKG-n. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében hosszú QTc-szindrómás, vagy személyes vagy családi anamnézisében kamrai aritmiák szerepeltek, kizárásra kerülnek.