Un estudio de prexasertib (LY2606368), inhibidor de CHK1, y LY3300054, inhibidor de PD-L1, en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio que no se considere parte de la atención médica de rutina.
• Los pacientes deben tener un tumor sólido histológicamente confirmado que sea metastásico o irresecable, y no haya una terapia disponible que pueda brindar un beneficio clínico.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST versión 1.1. La enfermedad medible se define como al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con tomografía computarizada espiral ( tomografía computarizada, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes deben haberse recuperado a niveles de elegibilidad de toxicidad previa o eventos adversos como resultado de un tratamiento previo antes de ingresar al estudio (excepto alopecia).
• Edad ≥ 18 años, ya que actualmente no hay datos disponibles sobre la dosificación o eventos adversos sobre el uso de prexasertib en combinación con LY3300054 en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-1.

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional O
  • aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • T4 libre dentro de los límites normales institucionales
• Se desconocen los efectos de prexasertib y LY3300054 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (consulte la Sección 5.5.1). antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración de prexasertib y LY3300054. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil que se inscriban en el estudio deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del registro.
• El potencial fértil se define como mujeres que no son posmenopáusicas (definidas como amenorreicas durante ≥ 12 meses después de la interrupción de cualquier tratamiento hormonal exógeno; niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años; ovariectomía inducida por radiación con última menstruación > 12 meses antes o menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > 12 meses antes) o quirúrgicamente estéril (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C; cinco vidas medias para cualquier inhibidor de quinasa aprobado por la FDA o en investigación) antes de ingresar al estudio. Se excluyen los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de CHK1. Se permitirá la exposición a anticuerpos PD-L1 anteriores siempre que no haya sido el tratamiento más reciente antes de la inscripción.
• Sin radiación previa a > 25% de la médula
• No haber recibido más de 4 líneas de quimioterapia citotóxica. Una línea de terapia se define como precedida por la progresión de la enfermedad. La interrupción de un régimen sin progresión (por ejemplo, debido a toxicidad) o el cambio de un agente dentro de la misma clase de medicamentos (por ejemplo, de cisplatino a carboplatino) no se considerará una nueva línea de terapia. Del mismo modo, la terapia de mantenimiento (continuación de mantenimiento o cambio de mantenimiento) no se considerará una nueva línea de tratamiento.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio, o participantes que no se hayan recuperado al estado inicial de los efectos de la cirugía mayor recibida más de 14 días antes.
• Los participantes con metástasis cerebral conocida o meningitis carcinomatosa están excluidos de este ensayo clínico, con la excepción de los pacientes con enfermedad metastásica cerebral que hayan sido tratados previamente y permanecieron estables en la resonancia magnética ≥ 2 meses antes de la inscripción, sin esteroides ni medicamentos antiepilépticos. Estos pacientes pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, convulsiones no controladas, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, síndrome de la vena cava superior, compresión inestable de la médula espinal (no tratada y inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los participantes no deben haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de Grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de ningún grado mientras recibían inmunoterapia previa, ni experimentar una toxicidad de ningún grado que condujera a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa como resultado de la toxicidad. Los participantes con eventos adversos endocrinos previos de Grado ≤ 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos. En el contexto de AA previos relacionados con el sistema inmunitario, los participantes no deben haber requerido el uso de agentes inmunosupresores adicionales que no sean corticosteroides para el manejo de los eventos adversos, no haber experimentado la recurrencia del evento adverso si se volvieron a exponer, y no actualmente requiere dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día en el momento de la inscripción.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a prexasertib o LY3300054.
• Se desconocen los efectos de prexasertib y LY3300054 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con prexasertib y LY3300054, las mujeres que amamantan también están excluidas.
• Los participantes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con prexasertib y LY3300054. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea, como prexasertib.
• Participantes con infección activa o crónica conocida por hepatitis B o C.
• QTc constante > 470 mseg en más de un ECG de detección. Se excluirán los pacientes con antecedentes de síndrome de QTc prolongado o antecedentes personales o familiares de arritmias ventriculares.