Une étude sur le prexasertib (LY2606368), inhibiteur de CHK1, et LY3300054, inhibiteur de PD-L1, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude non considérée comme faisant partie des soins médicaux de routine.
• Les patients doivent avoir une tumeur solide histologiquement confirmée qui est métastatique ou non résécable, et il n'existe aucun traitement disponible susceptible d'apporter un bénéfice clinique
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST version 1.1. La maladie mesurable est définie comme au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) avec les techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec la tomodensitométrie en spirale ( CT) scan, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients doivent avoir récupéré aux niveaux d'éligibilité de la toxicité antérieure ou des événements indésirables à la suite d'un traitement antérieur avant d'entrer dans l'étude (sauf l'alopécie).
• Âge ≥ 18 ans, étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du prexasertib en association avec LY3300054 chez les patients âgés de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0-1.

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle OU
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur à la normale institutionnelle.
  • T4 gratuit dans les limites normales de l'établissement
• Les effets du prexasertib et du LY3300054 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 5.5.1) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de l'étude. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration du prexasertib et du LY3300054. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes en âge de procréer qui s'inscrivent à l'étude doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'inscription.
• Le potentiel de procréation est défini comme les femmes qui ne sont pas ménopausées (définies comme aménorrhéiques pendant ≥ 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène ; taux de LH et de FSH dans la plage post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; ovariectomie radio-induite avec dernières règles > 12 mois avant ou ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles > 12 mois avant) ou chirurgicalement stérile (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C ; cinq demi-vies pour tout inhibiteur de kinase expérimental ou approuvé par la FDA) avant d'entrer dans l'étude. Les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de CHK1 sont exclus. L'exposition à un anticorps PD-L1 antérieur sera autorisée tant qu'il ne s'agit pas du traitement le plus récent avant l'inscription.
• Pas de rayonnement préalable à > 25 % de la moelle
• Ne pas avoir reçu plus de 4 lignes de chimiothérapie cytotoxique. Une ligne de traitement est définie comme étant précédée d'une progression de la maladie. L'arrêt d'un régime sans progression (par exemple, en raison d'une toxicité) ou le changement d'un agent au sein de la même classe de médicaments (par exemple, du cisplatine au carboplatine) ne sera pas considéré comme une nouvelle ligne de traitement. De même, le traitement d'entretien (entretien continu ou entretien de changement) ne sera pas considéré comme une nouvelle ligne de traitement.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude, ou les participants qui n'ont pas retrouvé leur état initial des effets d'une intervention chirurgicale majeure subie plus de 14 jours auparavant.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou une méningite carcinomateuse sont exclus de cet essai clinique, à l'exception des patients atteints d'une maladie métastatique cérébrale qui a déjà été traitée et est restée stable à l'IRM ≥ 2 mois avant l'inscription, sans stéroïdes ni médicaments antiépileptiques. Ces patients peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des convulsions non contrôlées, un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, un syndrome de la veine cave supérieure, une compression instable de la moelle épinière (non traitée et instable pendant au moins 28 jours avant l'entrée à l'étude), ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les participants ne doivent pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure, ou avoir subi une toxicité de tout grade ayant entraîné l'arrêt définitif de l'immunothérapie antérieure à la suite de la toxicité. Les participants ayant des événements indésirables endocriniens antérieurs de grade ≤ 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques. Dans le cadre d'EI antérieurs liés au système immunitaire, les participants ne doivent pas avoir eu besoin d'utiliser d'autres agents immunosuppresseurs autres que les corticostéroïdes pour la gestion des événements indésirables, ne pas avoir connu de récurrence de l'événement indésirable en cas de nouvelle provocation, et non nécessitant actuellement des doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour au moment de l'inscription.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au prexasertib ou au LY3300054.
• Les effets du prexasertib et du LY3300054 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes enceintes sont exclues de cette étude. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le prexasertib et le LY3300054, les femmes qui allaitent sont également exclues.
• Les participants séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le prexasertib et le LY3300054. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement suppresseur de moelle comme le prexasertib.
• Participants ayant une infection active ou chronique connue par l'hépatite B ou C.
• QTc constant > 470 msec sur plus d'un ECG de dépistage. Les patients ayant des antécédents de syndrome du QTc long ou des antécédents personnels ou familiaux d'arythmies ventriculaires seront exclus