Een studie van prexasertib (LY2606368), CHK1-remmer en LY3300054, PD-L1-remmer, bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiespecifieke procedures die niet worden beschouwd als onderdeel van routinematige medische zorg.
• Patiënten moeten een histologisch bevestigde solide tumor hebben die metastatisch of inoperabel is, en er is geen beschikbare therapie die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1. Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één dimensie (langste te registreren diameter voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) met conventionele technieken of als ≥ 10 mm (≥ 1 cm) met spiraalcomputertomografie ( CT) scan, MRI of schuifmaat door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten moeten hersteld zijn tot geschiktheidsniveaus van eerdere toxiciteit of bijwerkingen als gevolg van eerdere behandeling voordat ze aan de studie beginnen (behalve alopecia).
• Leeftijd ≥ 18 jaar, aangezien er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van prexasertib in combinatie met LY3300054 bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN
  • creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN OF
  • creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-vergelijking voor deelnemers met een creatininespiegel boven de institutionele norm.
  • Gratis T4 binnen institutionele normale grenzen
• De effecten van prexasertib en LY3300054 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 5.5.1). voor aanvang van de studie, voor de duur van deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na afronding van de studie. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van prexasertib en LY3300054. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en zich inschrijven voor het onderzoek, moeten voorafgaand aan de registratie een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
• Vruchtbaarheid wordt gedefinieerd als vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ≥ 12 maanden na stopzetting van exogene hormonale behandelingen; LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50; door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 12 maanden voorafgaand of door chemotherapie geïnduceerde menopauze met laatste menstruatie > 12 maanden eerder) of chirurgisch steriel (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, immuuntherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C; vijf halfwaardetijden voor onderzoek of door de FDA goedgekeurde kinaseremmers) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten die eerder met een CHK1-remmer zijn behandeld, zijn uitgesloten. Blootstelling aan eerder PD-L1-antilichaam is toegestaan ​​zolang dit niet de meest recente behandeling was voorafgaand aan inschrijving.
• Geen voorafgaande bestraling tot > 25% van het beenmerg
• Mag niet meer dan 4 lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen. Een therapielijn wordt gedefinieerd als voorafgegaan door ziekteprogressie. Stopzetting van een regime zonder progressie (bijvoorbeeld vanwege toxiciteit) of een overschakeling van een middel binnen dezelfde geneesmiddelenklasse (bijvoorbeeld van cisplatine naar carboplatine) wordt niet beschouwd als een nieuwe therapielijn. Evenzo wordt onderhoudstherapie (voortzettingsonderhoud of wisselonderhoud) niet als een nieuwe behandelingslijn beschouwd.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 14 dagen na het starten van de studiebehandeling, of deelnemers die niet zijn hersteld tot de basislijnstatus van de effecten van een grote operatie die meer dan 14 dagen eerder zijn ontvangen.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen of carcinomateuze meningitis zijn uitgesloten van deze klinische studie, met uitzondering van patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en stabiel bleven op MRI ≥ 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, zonder steroïden of anti-epileptica. Deze patiënten kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker worden ingeschreven.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde toevallen, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, superieur vena cava-syndroom, onstabiele compressie van het ruggenmerg (onbehandeld en onstabiel gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studie), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers mogen geen graad ≥ 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben ervaren terwijl ze eerdere immunotherapie kregen, of een toxiciteit van welke graad dan ook hebben ervaren die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie als gevolg van de toxiciteit. Deelnemers met eerdere endocriene bijwerkingen van graad ≤ 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel op de juiste substitutietherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn. In de setting van eerdere immuungerelateerde AE, mogen deelnemers het gebruik van andere immunosuppressieve middelen dan corticosteroïden niet nodig hebben gehad voor het behandelen van de bijwerking(en), mogen ze geen herhaling van de bijwerking hebben ervaren als ze opnieuw worden uitgedaagd, en niet momenteel onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig op het moment van inschrijving.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als prexasertib of LY3300054.
• De effecten van prexasertib en LY3300054 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden zijn zwangere vrouwen uitgesloten van dit onderzoek. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met prexasertib en LY3300054, worden ook vrouwen die borstvoeding geven uitgesloten.
• Bekende hiv-positieve deelnemers aan antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met prexasertib en LY3300054. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie zoals prexasertib.
• Deelnemers met een bekende actieve of chronische infectie met Hepatitis B of C.
• Consistente QTc > 470 msec op meer dan één screening-ECG. Patiënten met een voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën worden uitgesloten