Uno studio su Prexasertib (LY2606368), inibitore CHK1 e LY3300054, inibitore PD-L1, in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio non considerata parte delle cure mediche di routine.
• I pazienti devono avere un tumore solido istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e non vi è alcuna terapia disponibile che possa apportare benefici clinici
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. La malattia misurabile è definita come almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm (≥ 1 cm) con tomografia computerizzata spirale ( TAC), risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti devono essersi ripresi ai livelli di eleggibilità da precedenti tossicità o eventi avversi a seguito di un precedente trattamento prima di entrare nello studio (tranne l'alopecia).
• Età ≥18 anni, poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di prexasertib in combinazione con LY3300054 in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • piastrine ≥ 100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale OR
  • clearance della creatinina ≥ 60 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
  • T4 libero entro i normali limiti istituzionali
• Gli effetti di prexasertib e LY3300054 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci (vedere Sezione 5.5.1) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo il completamento dello studio. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di prexasertib e LY3300054. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Le donne in età fertile che si iscrivono allo studio devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della registrazione.
• Il potenziale fertile è definito come donne che non sono in postmenopausa (definite come amenorreiche per ≥ 12 mesi dopo la cessazione di qualsiasi trattamento ormonale esogeno; livelli di LH e FSH nel range postmenopausale per le donne sotto i 50 anni; ooforectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 12 mesi prima ; o menopausa indotta da chemioterapia con ultime mestruazioni > 12 mesi prima) o chirurgicamente sterile (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le cure e le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C; cinque emivite per qualsiasi inibitore della chinasi sperimentale o approvato dalla FDA) prima di entrare nello studio. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori CHK1. Sarà consentita l'esposizione a precedenti anticorpi PD-L1 purché questo non fosse il trattamento più recente prima dell'arruolamento.
• Nessuna precedente irradiazione a > 25% del midollo
• Non deve aver ricevuto più di 4 linee di chemioterapia citotossica. Una linea di terapia è definita come preceduta dalla progressione della malattia. L'interruzione di un regime senza progressione (ad esempio, a causa di tossicità) o il passaggio di un agente all'interno della stessa classe di farmaci (ad esempio da cisplatino a carboplatino) non sarà considerata una nuova linea di terapia. Allo stesso modo, la terapia di mantenimento (continuazione di mantenimento o cambio di mantenimento) non sarà considerata una nuova linea di trattamento.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio o partecipanti che non si sono ripresi allo stato basale dagli effetti di un intervento chirurgico maggiore ricevuto più di 14 giorni prima.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa sono esclusi da questo studio clinico, ad eccezione dei pazienti con malattia metastatica cerebrale che è stata precedentemente trattata ed è rimasta stabile alla risonanza magnetica ≥ 2 mesi prima dell'arruolamento, senza steroidi o farmaci antiepilettici. Questi pazienti possono essere arruolati a discrezione del Principal Investigator.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, convulsioni non controllate, infarto del miocardio negli ultimi 3 mesi, sindrome della vena cava superiore, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I partecipanti non devono aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia, o manifestato una tossicità di qualsiasi grado che abbia portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente a seguito del tossicità. I partecipanti con precedenti eventi avversi endocrini di grado ≤ 2 possono iscriversi se mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici. Nel contesto di precedenti eventi avversi immuno-correlati, i partecipanti non devono aver richiesto l'uso di agenti immunosoppressori aggiuntivi diversi dai corticosteroidi per la gestione dell'evento/i avverso/i, non devono aver sperimentato la recidiva dell'evento avverso in caso di nuova sfida e non che attualmente richiedono dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno al momento dell'arruolamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a prexasertib o LY3300054.
• Gli effetti di prexasertib e LY3300054 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in gravidanza sono escluse da questo studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con prexasertib e LY3300054, sono escluse anche le donne che allattano.
• I partecipanti HIV positivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con prexasertib e LY3300054. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo come prexasertib.
• - Partecipanti con infezione nota attiva o cronica da epatite B o C.
• QTc costante > 470 msec su più di un ECG di screening. Saranno esclusi i pazienti con una storia di sindrome del QTc lungo o storia personale o familiare di aritmie ventricolari