En studie av Prexasertib (LY2606368), CHK1-hämmare och LY3300054, PD-L1-hämmare, hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella studiespecifika procedurer som inte anses vara en del av rutinsjukvård.
• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade solida tumörer som är metastaserande eller icke-opererbar, och det finns ingen tillgänglig terapi som sannolikt kan ge klinisk nytta
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1. Mätbar sjukdom definieras som minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) med spiraldatortomografi ( CT) skanning, MRI eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Patienter måste ha återhämtat sig till behörighetsnivåer från tidigare toxicitet eller biverkningar som ett resultat av tidigare behandling innan de påbörjade studien (förutom alopeci).
• Ålder ≥18 år, eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga för användning av prexasertib i kombination med LY3300054 hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG prestandastatus 0-1.

• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥ 60 ml/min enligt Cockcroft-Gaults ekvation för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
  • Gratis T4 inom institutionella normala gränser
• Effekterna av prexasertib och LY3300054 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och manliga patienter med partners i fertil ålder gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel (se avsnitt 5.5.1). före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 6 månader efter avslutad studie. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad administrering av prexasertib och LY3300054. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Kvinnor i fertil ålder som anmäler sig till studien måste ha ett negativt serumgraviditetstest före registrering.
• Fertilitet definieras som kvinnor som inte är postmenopausala (definierade som amenorroiska i ≥ 12 månader efter upphörande av någon exogen hormonbehandling; LH- och FSH-nivåer i det postmenopausala intervallet för kvinnor under 50 år; strålningsinducerad ooforektomi med sista menstruation > 12 månader före menstruation eller kemoterapi-inducerad klimakteriet med sista menstruation > 12 månader före) eller kirurgiskt steril (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C; fem halveringstider för eventuella undersöknings- eller FDA-godkända kinashämmare) innan de gick in i studien. Patienter som tidigare fått behandling med CHK1-hämmare exkluderas. Exponering för tidigare PD-L1-antikroppar kommer att tillåtas så länge som detta inte var den senaste behandlingen före inskrivningen.
• Ingen tidigare strålning till > 25 % av märgen
• Får inte ha fått mer än 4 rader cellgiftsbehandling. En behandlingslinje definieras som att den föregås av sjukdomsprogression. Avbrytande av en behandlingsbehandling utan progression (till exempel på grund av toxicitet) eller byte av ett läkemedel inom samma läkemedelsklass (till exempel från cisplatin till karboplatin) kommer inte att betraktas som en ny behandlingslinje. På samma sätt kommer underhållsbehandling (fortsättningsunderhåll eller underhåll av byte) inte att betraktas som en ny behandlingslinje.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som har genomgått en större operation inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller deltagare som inte har återhämtat sig till baslinjestatus från effekterna av en större operation, fick mer än 14 dagar innan.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser eller karcinomatös meningit utesluts från denna kliniska prövning, med undantag för patienter med metastaserande hjärnsjukdom som tidigare har behandlats och förblivit stabil på MRT ≥ 2 månader före inskrivningen, utan steroider eller antiepileptiska läkemedel. Dessa patienter kan skrivas in efter huvudutredarens gottfinnande.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerade anfall, hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna, superior vena cava syndrom, instabil ryggmärgskompression och (obehandlad ryggmärgskompression) instabil i minst 28 dagar före studiestart), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagarna får inte ha upplevt en grad ≥ 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad när de erhållit tidigare immunterapi, eller upplevt en toxicitet av någon grad som ledde till permanent avbrott av tidigare immunterapi som ett resultat av giftighet. Deltagare med tidigare endokrina biverkningar av grad ≤ 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska. I samband med tidigare immunrelaterad biverkning får deltagarna inte ha behövt använda ytterligare immunsuppressiva medel än kortikosteroider för att hantera biverkningen/biverkningarna, inte ha upplevt att biverkningen återkommit om de utmanats igen, och inte för närvarande kräver underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag vid tidpunkten för inskrivningen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som prexasertib eller LY3300054.
• Effekterna av prexasertib och LY3300054 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning utesluts gravida kvinnor från denna studie. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med prexasertib och LY3300054, utesluts även ammande kvinnor.
• Kända HIV-positiva deltagare på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med prexasertib och LY3300054. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märghämmande terapi som prexasertib.
• Deltagare med känd aktiv eller kronisk infektion med hepatit B eller C.
• Konsekvent QTc > 470 msek på mer än ett screening-EKG. Patienter med en historia av långt QTc-syndrom eller personlig eller familjehistoria av ventrikulära arytmier kommer att exkluderas