心脏骤停后维生素 C (VITaCCA)

问题定义。

在欧洲，每天有超过 1000 名患者心脏骤停。 尽管医疗技术有所改进，但死亡率仍然很高，约为 75 - 80%。 在最初幸存至重症监护病房 (ICU) 的患者中，仍有超过 50% 的患者因心脏骤停后综合征 (PCAS) 而死亡或严重残疾。 这种综合征的关键是压倒性的氧化应激，它是由全身缺血/再灌注损伤引起的，会导致内皮功能破坏，导致心血管衰竭和脑损伤。 除了有针对性的温度管理，我们没有有效的治疗方法来改善预后。 我们的主要循环抗氧化剂维生素 C 的水平在心脏骤停后显着降低。 早期、高剂量静脉内 (iv) 维生素 C 给药可以增强身体的抗氧化防御能力，并且可能是一种新的有前途的治疗干预措施，可以通过限制氧化损伤来改善临床结果。

理由高剂量维生素C。

服用维生素 C 常常被错误地认为是补充医学甚至替代医学，这不符合多项临床前和临床研究所证明的高剂量静脉注射（不是肠内！）维生素 C 的多效抗氧化作用的强大科学基础. 由于吸收有限，肠内补充最大耐受剂量不能达到 > 250 µmol/l 的血浆水平。 重症患者因需量急剧增加，肠内补虚甚至不能补虚。 静脉注射维生素 C 可产生更高的血浆水平，从而产生越来越强的抗氧化作用。 基本的病理生理机制已得到很好的阐明。 高血浆维生素 C 水平不仅可以限制活性氧 (ROS) 的产生、修复其他氧化清除剂（如谷胱甘肽）和调节多种酶反应，还可以作为直接自由基清除剂。 此外，维生素 C 维持一氧化氮介导的内皮完整性和血管舒缩控制。 此外，维生素 C 是多种生物合成途径的辅助因子，例如胶原蛋白、儿茶酚胺和肽类激素。 缺乏会减少那里的形成。 因此，维生素 C 可以恢复内源性血管加压素的合成并促进伤口愈合。

心脏骤停后，各种途径会产生大量 ROS。 由于氧化磷酸化的解偶联，ROS 的主要来源是线粒体。 此外，ROS 是由上调的酶（如 NADPH 氧化酶）或儿茶酚胺氧化过程中产生的。 当没有对抗时，这些 ROS 几乎可以破坏每个生物分子并导致严重的内皮功能障碍。 这已在体外得到证实：由于促氧化应激和抗氧化防御的退化，来自心脏骤停后患者的血浆会诱导培养的内皮细胞大量死亡。 进入 ICU 后细胞死亡率最高。

维生素C耗尽。

由于大量细胞消耗和再生减少，PCAS 期间这种强大的氧化应激会迅速耗尽体内储存的维生素 C。 我们已经证明，与心脏骤停后第一天的健康志愿者相比，维生素 C 血浆浓度降低了 50% 以上。 3 天后血浆浓度进一步下降，一半以上的患者缺乏。 低维生素 C 水平与多器官功能障碍（较高的序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分）和死亡率有关。 其他研究虽然调查的是脓毒症患者而非心脏骤停后患者，但也显示入院当天维生素 C 水平显着降低（~ 10 和 6 µmol/l）以及低维生素 C 水平与多器官衰竭之间的关联。

然而，危重病人体内维生素 C 水平的不足往往会被忽视。 由于其实验室测量血浆水平的复杂性和成本，在日常实践中无法获得。 此外，假定肠内营养的维生素C含量是足够的。 然而，目前的营养方案（即使采用增强免疫力的营养）无法使维生素 C 水平正常化。 这些低血浆水平很可能反映了真正的缺乏，因为它们还伴随着坏血细胞内白细胞维生素 C 水平。 即使每天静脉注射维生素 C 剂量高达 1 克，维生素 C 消耗仍然存在。

（预）临床研究。

多项临床前实验支持心脏骤停后大剂量静脉注射维生素 C 的潜在有益作用。 在大鼠心脏骤停模型中，在恢复自主循环 (ROSC) 后立即给予维生素 C 可提高存活率和神经学结果，并减少心肌损伤。 在肾脏、肝脏和骨骼肌的器官特异性缺血再灌注模型中，静脉注射维生素 C 分别改善肾脏结构和功能、胆汁流量和胆酸盐分泌以及肌肉功能。

到目前为止，还没有专门针对心脏骤停后人群的临床研究，但几项针对危重病人的对照研究显示出良好的结果。 在危重手术患者中，每天 3 克静脉注射维生素 C 可降低肺病发病率、新器官衰竭、ICU/住院时间和死亡率。 在烧伤患者中，非常高剂量的静脉注射维生素 (66 mg/kg/hr) 减少了液体需求、体重增加和呼吸功能障碍。 在最近对严重脓毒症患者进行的一项试点试验中，50 毫克/千克/天和 200 毫克/千克/天的维生素 C 导致器官衰竭的早期恢复，同时促炎生物标志物减少。 在对感染性休克患者进行的一项前后研究中，高剂量静脉注射维生素 C 与静脉注射硫胺素和应激剂量类固醇显着加速了休克逆转并提高了存活率。 两项针对重症患者的研究分别给予 2.7 克/天和 1.5 克/天，显示没有临床益处。 这些不同的结果可以用时间（相对较晚）和给药途径（肠内）的差异来解释。 没有一项临床研究报告维生素 C 的阴性结果。

高剂量维生素 C 的安全性。

到目前为止，即使采用极高的给药方案，也没有因高剂量维生素 C 导致不良事件的报道。 理论上的风险包括酸中毒、铁过载时的反常促氧化作用和草酸盐肾结石。 在患有脓毒症的重症患者和癌症患者中，甚至每周 3 次高达 1500 mg/kg 的大剂量维生素 C 都可以耐受，并且没有明显的副作用。 这些研究和对健康志愿者的研究均未报告酸中毒。 维生素 C 可以减少催化金属，如 Fe2+ 和 Cu2+，对血色素沉着症患者产生不利的促氧化作用。 这些患者在大多数研究中被排除在外，也将被排除在我们的研究中。 高剂量维生素 C 会增加尿液中草酸盐的排泄。 然而，草酸盐肾钙质沉着症和草酸钙结石需要数月至数年才能形成，短期服用维生素 C 的研究均未报告肾结石形成。

研究人员假设，如果在心脏骤停后再灌注的早期阶段以高剂量静脉注射维生素 C，维生素 C 可减少器官损伤，尤其是脑损伤。

主要目标：

- 确定早期高剂量 i.v. 维生素 C 可以改善心脏骤停后患者的器官功能，尤其是神经功能。

次要目标：

• 探索高剂量静脉注射的最佳给药方案。 维生素C。
• 体外研究从接受安慰剂、3 克/天或 10 克/天维生素 C 治疗的心脏骤停后患者获得的血浆对内皮细胞活力和潜在氧化途径的影响差异。