Vitamina C en el Posparo Cardiaco (VITaCCA)

Definición del problema.

En Europa, cada día más de 1000 pacientes sufren un paro cardíaco. A pesar de la mejora de las tecnologías médicas, la mortalidad sigue siendo muy alta, alrededor del 75 - 80%. De los pacientes que inicialmente sobreviven a la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), más del 50% todavía muere o permanece severamente discapacitado debido al síndrome post paro cardíaco (PCAS). Crucial en este síndrome es el estrés oxidativo abrumador, que es causado por isquemia sistémica/lesión por reperfusión y conduce a la destrucción de la función endotelial con insuficiencia cardiovascular y daño cerebral. Además del control de temperatura dirigido, no tenemos una terapia efectiva para mejorar el pronóstico. Los niveles de nuestro principal antioxidante circulante, la vitamina C, se reducen notablemente después de un paro cardíaco. La administración temprana de dosis altas de vitamina C por vía intravenosa (iv) puede aumentar las defensas antioxidantes del cuerpo y podría ser una nueva intervención terapéutica prometedora para mejorar el resultado clínico al limitar el daño oxidativo.

Justificación dosis altas de vitamina C.

La administración de vitamina C a menudo se considera erróneamente como medicina complementaria o incluso alternativa, lo que no hace justicia a la sólida base científica de los efectos antioxidantes pleiotrópicos de la administración de altas dosis de vitamina C por vía intravenosa (¡no enteral!), como se demostró en múltiples estudios preclínicos y clínicos. . Con la suplementación enteral, las dosis máximas toleradas no pueden alcanzar niveles plasmáticos de > 250 µmol/l debido a la absorción limitada. En pacientes críticamente enfermos, la suplementación enteral ni siquiera puede restaurar la deficiencia debido al aumento agudo de los requisitos. La administración intravenosa de vitamina C genera niveles plasmáticos mucho más altos, lo que produce efectos antioxidantes cada vez más potentes. Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes están bien aclarados. Los altos niveles plasmáticos de vitamina C no solo limitan la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), reparan otros carroñeros oxidados como el glutatión y modulan numerosas reacciones enzimáticas, sino que también pueden actuar como un carroñero directo de radicales. Además, la vitamina C mantiene la integridad endotelial mediada por el óxido nítrico y el control vasomotor. Además, la vitamina C es un cofactor en varias vías biosintéticas, como el colágeno, las catecolaminas y las hormonas peptídicas. La deficiencia disminuirá la formación. La vitamina C puede así recuperar la síntesis de vasopresores endógenos y mejorar la cicatrización de heridas.

Después de un paro cardíaco, se generan enormes cantidades de ROS a través de varias vías. La principal fuente de ROS son las mitocondrias debido al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Además, las ROS son producidas por enzimas reguladas al alza como la NADPH oxidasa o durante la oxidación de las catecolaminas. Cuando no se les opone, estas ROS pueden dañar prácticamente todas las biomoléculas y causar una disfunción endotelial grave. Esto se ha demostrado in vitro: el plasma derivado de pacientes después de un paro cardíaco indujo la muerte celular masiva de células endoteliales cultivadas debido al estrés prooxidante y al deterioro de las defensas antioxidantes. La muerte celular fue más alta inmediatamente después de la admisión a la UCI.

Depleción de vitamina C.

Este estrés oxidativo abrumador durante el SCP puede agotar rápidamente las reservas corporales de vitamina C debido al consumo celular masivo y la regeneración reducida. Hemos demostrado que las concentraciones plasmáticas de vitamina C se redujeron en más del 50% en comparación con voluntarios sanos ya en el primer día después del paro cardíaco. Después de 3 días, las concentraciones plasmáticas disminuyeron aún más y más de la mitad de los pacientes tenían deficiencia. Los niveles bajos de vitamina C se asociaron con la disfunción de múltiples órganos (puntuaciones más altas de la Evaluación Secuencial de Falla de Órganos (SOFA)) y la mortalidad. Otros estudios, aunque investigan pacientes sépticos y no post paro cardíaco, también muestran niveles de vitamina C marcadamente bajos el día del ingreso (~ 10 y 6 µmol/l) y una asociación entre niveles bajos de vitamina C y falla multiorgánica.

Sin embargo, estos niveles deficientes de vitamina C en pacientes críticos a menudo pasan desapercibidos. Debido a la complejidad y costo de su medición en laboratorio, los niveles plasmáticos no están disponibles en la práctica diaria. Además, se supone que el contenido de vitamina C de la nutrición enteral es suficiente. Sin embargo, los protocolos de nutrición actuales (incluso con una nutrición inmunomejorada) no logran normalizar los niveles de vitamina C. Es probable que estos bajos niveles plasmáticos reflejen una deficiencia real, ya que también se acompañan de niveles escorbúticos de vitamina C en los leucocitos intracelulares. Incluso con dosis intravenosas de vitamina C de hasta 1 g por día, persiste el agotamiento de la vitamina C.

Estudios (pre)clínicos.

Múltiples experimentos preclínicos respaldan el posible efecto beneficioso de las altas dosis de vitamina C iv después de un paro cardíaco. En un modelo de paro cardíaco en ratas, la administración de vitamina C inmediatamente después del retorno de la circulación espontánea (ROSC) mejoró la tasa de supervivencia y el resultado neurológico y disminuyó el daño miocárdico. En modelos de isquemia-reperfusión específicos de órganos de riñón, hígado y músculo esquelético iv, la vitamina C mejoró, respectivamente, la estructura y función renal, el flujo de bilis y la secreción de colato y la función muscular.

Hasta ahora, ningún estudio clínico abordó específicamente a la población después de un paro cardíaco, pero varios estudios controlados en pacientes en estado crítico mostraron resultados favorables. En pacientes quirúrgicos críticamente enfermos, 3 g iv de vitamina C por día redujeron la morbilidad pulmonar, la insuficiencia orgánica nueva, la duración de la estancia en la UCI/hospital y la mortalidad. En pacientes quemados, dosis muy altas de vitamina iv (66 mg/kg/hr) redujeron los requerimientos de líquidos, el aumento de peso corporal y la disfunción respiratoria. En un ensayo piloto reciente de pacientes con sepsis grave, tanto la vitamina C de 50 mg/kg/día como la de 200 mg/kg/día provocaron una recuperación más temprana de la insuficiencia orgánica con una reducción de los biomarcadores proinflamatorios. En un estudio de antes y después de pacientes con shock séptico, altas dosis de vitamina C iv combinadas con tiamina iv y esteroides en dosis de estrés aceleraron sustancialmente la reversión del shock y mejoraron la supervivencia. Dos estudios en pacientes en estado crítico que administraron respectivamente 2,7 g/día y 1,5 g/día no mostraron ningún beneficio clínico. Estos diferentes resultados podrían explicarse por la diferencia en el momento (relativamente tardío) y la vía de administración (enteral). Ninguno de los estudios clínicos reportó resultados negativos de vitamina C.

Seguridad de dosis altas de vitamina C.

Hasta ahora, no se han informado eventos adversos debidos a dosis altas de vitamina C, incluso con programas de dosificación extremadamente altos. Los riesgos teóricos comprenden acidosis, un efecto prooxidativo paradójico en caso de sobrecarga de hierro y cálculos renales de oxalato. En pacientes críticamente enfermos con sepsis, se toleraron 200 mg/kg/día y en pacientes con cáncer incluso megadosis de hasta 1500 mg/kg de vitamina C iv tres veces por semana sin efectos secundarios significativos. Ni estos estudios ni los estudios en voluntarios sanos informaron acidosis. La vitamina C puede reducir los metales catalíticos como Fe2+ y Cu2+ con efectos prooxidativos adversos en pacientes con hemocromatosis. Estos pacientes están excluidos en la mayoría de los estudios y también serán excluidos en nuestro estudio. Altas dosis de vitamina C aumentan la excreción urinaria de oxalato. Sin embargo, la nefrocalcinosis de oxalato y los cálculos de oxalato de calcio tardan meses o años en desarrollarse y ninguno de los estudios con administración de vitamina C a corto plazo informó la formación de cálculos renales.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la vitamina C reduce el daño orgánico, especialmente la lesión cerebral, si se administra durante un período corto como una dosis iv alta durante la fase muy temprana de reperfusión después de un paro cardíaco.

Objetivo primario:

- Determinar si una dosis alta temprana i.v. la vitamina C puede mejorar la función de los órganos, especialmente el resultado neurológico, en pacientes después de un paro cardíaco.

Objetivos secundarios:

• Explorar el régimen de dosificación óptimo para dosis altas i.v. vitamina C.
• Investigar in vitro la diferencia en el efecto del plasma obtenido de pacientes después de un paro cardíaco tratados con placebo, 3 gr/día o 10 gr/día de vitamina C sobre la viabilidad de las células endoteliales y las vías oxidativas subyacentes.