Witamina C w stanach po zatrzymaniu krążenia (VITaCCA)

Definicja problemu.

W Europie każdego dnia ponad 1000 pacjentów cierpi z powodu zatrzymania akcji serca. Mimo doskonalenia technologii medycznych śmiertelność jest nadal bardzo wysoka i wynosi około 75 - 80%. Spośród pacjentów, którzy początkowo przeżyli do przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIOM), ponad 50% nadal umiera lub pozostaje poważnie niepełnosprawna z powodu zespołu po zatrzymaniu krążenia (PCAS). Kluczowy w tym zespole jest przytłaczający stres oksydacyjny, który jest spowodowany ogólnoustrojowym uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym i prowadzi do zniszczenia funkcji śródbłonka z niewydolnością sercowo-naczyniową i uszkodzeniem mózgu. Poza ukierunkowanym zarządzaniem temperaturą nie mamy skutecznej terapii poprawiającej rokowanie. Poziomy naszego głównego krążącego przeciwutleniacza, witaminy C, są znacznie obniżone po zatrzymaniu akcji serca. Wczesne dożylne (iv) podanie dużej dawki witaminy C może wzmocnić obronę antyoksydacyjną organizmu i może być nową obiecującą interwencją terapeutyczną poprawiającą wyniki kliniczne poprzez ograniczenie uszkodzeń oksydacyjnych.

Uzasadnienie wysokiej dawki witaminy C.

Podawanie witaminy C jest często błędnie uważane za medycynę komplementarną lub nawet alternatywną, co nie oddaje silnej naukowej podstawy plejotropowych efektów przeciwutleniających dożylnych (nie dojelitowych!) wysokich dawek witaminy C, jak wykazano w wielu badaniach przedklinicznych i klinicznych . Przy suplementacji dojelitowej maksymalne tolerowane dawki nie mogą osiągnąć stężenia w osoczu > 250 µmol/l ze względu na ograniczone wchłanianie. U pacjentów w stanie krytycznym suplementacja dojelitowa nawet nie może przywrócić niedoboru z powodu gwałtownie zwiększonego zapotrzebowania. Podanie dożylne witaminy C generuje znacznie wyższe poziomy w osoczu, dając tym samym coraz silniejsze działanie antyoksydacyjne. Podstawowe mechanizmy patofizjologiczne są dobrze wyjaśnione. Wysokie poziomy witaminy C w osoczu nie tylko ograniczają wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), naprawiają inne utlenione zmiatacze, takie jak glutation i modulują liczne reakcje enzymatyczne, ale mogą również działać jako bezpośredni zmiatacz rodników. Ponadto witamina C utrzymuje integralność śródbłonka za pośrednictwem tlenku azotu i kontrolę naczynioruchową. Ponadto witamina C jest kofaktorem w kilku szlakach biosyntezy, takich jak kolagen, katecholaminy i hormony peptydowe. Niedobór zmniejszy tam formację. Witamina C może w ten sposób przywrócić endogenną syntezę wazopresorów i poprawić gojenie się ran.

Po zatrzymaniu krążenia ogromne ilości ROS są generowane przez różne szlaki. Głównym źródłem ROS są mitochondria w wyniku rozprzęgania fosforylacji oksydacyjnej. Ponadto ROS są wytwarzane przez regulowane w górę enzymy, takie jak oksydaza NADPH lub podczas utleniania katecholamin. Gdy nie są one przeciwstawiane, te ROS mogą uszkodzić praktycznie każdą biomolekułę i spowodować poważną dysfunkcję śródbłonka. Zostało to wykazane in vitro: osocze pobrane od pacjentów po zatrzymaniu krążenia indukowało masową śmierć komórek hodowanych komórek śródbłonka z powodu stresu prooksydacyjnego i pogorszenia obrony antyoksydacyjnej. Śmiertelność komórek była najwyższa bezpośrednio po przyjęciu na OIOM.

Wyczerpanie witaminy C.

Ten przytłaczający stres oksydacyjny podczas PCAS może szybko wyczerpać zapasy witaminy C w organizmie z powodu ogromnego zużycia komórek i zmniejszonej regeneracji. Wykazaliśmy, że stężenie witaminy C w osoczu było obniżone o ponad 50% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami już w pierwszej dobie po zatrzymaniu krążenia. Po 3 dniach stężenie w osoczu dalej spadało i ponad połowa pacjentów miała niedobór. Niski poziom witaminy C był związany z dysfunkcją wielu narządów (wyższe wyniki w ocenie sekwencyjnej niewydolności narządów (SOFA)) i śmiertelnością. Inne badania, chociaż dotyczyły pacjentów z sepsą, a nie pacjentów po zatrzymaniu krążenia, również wykazały znacznie obniżony poziom witaminy C w dniu przyjęcia (~ 10 i 6 µmol/l) oraz związek między niskim poziomem witaminy C a niewydolnością wielonarządową.

Jednak te niedobory witaminy C u pacjentów w stanie krytycznym często pozostają niezauważone. Ze względu na złożoność i koszt laboratoryjnego pomiaru stężenia w osoczu nie są dostępne w codziennej praktyce. Ponadto przyjmuje się, że zawartość witaminy C w żywieniu dojelitowym jest wystarczająca. Jednak obecne protokoły żywieniowe (nawet przy odżywianiu wspomagającym układ odpornościowy) nie normalizują poziomu witaminy C. Te niskie poziomy w osoczu prawdopodobnie odzwierciedlają rzeczywisty niedobór, ponieważ towarzyszą im również poziomy witaminy C w leukocytach skorbutowych. Nawet przy dożylnych dawkach witaminy C do 1 g dziennie niedobór witaminy C utrzymuje się.

(Przed)badania kliniczne.

Liczne eksperymenty przedkliniczne potwierdzają potencjalnie korzystny wpływ dużych dawek witaminy C dożylnie po zatrzymaniu krążenia. W modelu zatrzymania krążenia na szczurach podawanie witaminy C natychmiast po przywróceniu spontanicznego krążenia (ROSC) poprawiło przeżywalność i wynik neurologiczny oraz zmniejszyło uszkodzenie mięśnia sercowego. W specyficznych dla narządu modelach niedokrwienia-reperfuzji nerek, wątroby i mięśni szkieletowych dożylna witamina C poprawiła odpowiednio strukturę i funkcję nerek, przepływ żółci i wydzielanie cholanu oraz funkcję mięśni.

Do tej pory żadne badanie kliniczne nie dotyczyło konkretnie populacji po zatrzymaniu krążenia, ale kilka kontrolowanych badań u pacjentów w stanie krytycznym wykazało korzystne wyniki. U krytycznie chorych pacjentów chirurgicznych podawanie 3 g witaminy C dożylnie dziennie zmniejszało zachorowalność płucną, niewydolność nowych narządów, czas pobytu na OIT/szpitalu i śmiertelność. U pacjentów z oparzeniami bardzo duże dawki witaminy iv (66 mg/kg/h) zmniejszały zapotrzebowanie na płyny, przyrost masy ciała i dysfunkcję układu oddechowego. W niedawnym badaniu pilotażowym u pacjentów z ciężką sepsą witamina C zarówno w dawce 50 mg/kg/dobę, jak i 200 mg/kg/dobę powodowała wcześniejszy powrót do zdrowia po niewydolności narządowej wraz z redukcją biomarkerów prozapalnych. W badaniu przed i po leczeniu pacjentów ze wstrząsem septycznym, dożylna duża dawka witaminy C w połączeniu z dożylną tiaminą i sterydami stresowymi znacznie przyspieszyła ustąpienie wstrząsu i poprawiła przeżywalność. Dwa badania z udziałem pacjentów w stanie krytycznym, którym podawano odpowiednio 2,7 g/dobę i 1,5 g/dobę, nie wykazały żadnych korzyści klinicznych. Te różne wyniki można wytłumaczyć różnicą w czasie (stosunkowo późno) i drodze podania (dojelitowo). Żadne z badań klinicznych nie wykazało negatywnego wpływu witaminy C.

Bezpieczeństwo dużych dawek witaminy C.

Do tej pory nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z dużymi dawkami witaminy C, nawet przy bardzo wysokich schematach dawkowania. Teoretyczne zagrożenia obejmują kwasicę, paradoksalny efekt prooksydacyjny w przypadku przeciążenia żelazem oraz szczawianowe kamienie nerkowe. U krytycznie chorych pacjentów z sepsą 200 mg/kg/dobę oraz u chorych na raka nawet megadawki do 1500 mg/kg dożylnie witaminy C trzy razy w tygodniu były tolerowane bez znaczących skutków ubocznych. Ani te badania, ani badania na zdrowych ochotnikach nie wykazały kwasicy. Witamina C może redukować metale katalityczne, takie jak Fe2+ i Cu2+, z niekorzystnymi efektami prooksydacyjnymi u pacjentów z hemochromatozą. Ci pacjenci są wykluczeni z większości badań i zostaną również wykluczeni z naszego badania. Wysoka dawka witaminy C zwiększa wydalanie szczawianu z moczem. Jednak wapnica szczawianowa i kamienie szczawianowe rozwijają się miesiącami lub latami i żadne z badań dotyczących krótkotrwałego podawania witaminy C nie wykazało powstawania kamieni nerkowych.

Badacze wysuwają hipotezę, że witamina C zmniejsza uszkodzenia narządów, zwłaszcza uszkodzenia mózgu, jeśli jest podawana przez krótki czas w dużej dawce dożylnej podczas bardzo wczesnej fazy reperfuzji po zatrzymaniu krążenia.

Podstawowy cel:

- Aby ustalić, czy wczesna duża dawka dożylna witamina C może poprawić czynność narządów, zwłaszcza wyniki neurologiczne, u pacjentów po zatrzymaniu krążenia.

Cele drugorzędne:

• Aby zbadać optymalny schemat dawkowania dla dużych dawek i.v. witamina C.
• Zbadanie in vitro różnicy w wpływie osocza uzyskanego od pacjentów po zatrzymaniu krążenia, którym podawano placebo, 3 gr/dzień lub 10 gr/dzień witaminy C na żywotność komórek śródbłonka i podstawowe szlaki oksydacyjne.