Vitamine C bij post-hartstilstand (VITaCCA)

Probleem definitie.

In Europa krijgen elke dag meer dan 1000 patiënten een hartstilstand. Ondanks verbetering van medische technologieën is de sterfte nog steeds zeer hoog, rond de 75 - 80%. Van de patiënten die in eerste instantie de opname op de Intensive Care (ICU) overleven, overlijdt nog steeds meer dan 50% of blijft ernstig gehandicapt als gevolg van het post-cardiale arrestatiesyndroom (PCAS). Cruciaal bij dit syndroom is de overweldigende oxidatieve stress, die wordt veroorzaakt door systemische ischemie/reperfusieschade en leidt tot vernietiging van de endotheliale functie met cardiovasculair falen en hersenbeschadiging. Naast gerichte temperatuurbeheersing hebben we geen effectieve therapie om de prognose te verbeteren. De niveaus van onze belangrijkste circulerende antioxidant, vitamine C, zijn duidelijk verlaagd na een hartstilstand. Vroegtijdige, hoge dosis intraveneuze (iv) vitamine C-toediening kan de antioxidantafweer van het lichaam stimuleren en zou een nieuwe veelbelovende therapeutische interventie kunnen zijn om de klinische uitkomst te verbeteren door oxidatieve schade te beperken.

Rationale hoge dosis vitamine C.

Toediening van vitamine C wordt vaak ten onrechte beschouwd als complementaire of zelfs alternatieve geneeskunde, wat geen recht doet aan de sterke wetenschappelijke onderbouwing van de pleiotrope antioxidatieve effecten van hooggedoseerde iv (niet enterale!) vitamine C-toediening zoals aangetoond in meerdere preklinische en klinische studies . Met enterale suppletie kunnen maximaal getolereerde doseringen geen plasmaspiegels van > 250 µmol/l bereiken vanwege beperkte absorptie. Bij ernstig zieke patiënten kan enterale suppletie zelfs de deficiëntie niet herstellen vanwege de acuut verhoogde behoefte. Iv vitamine C-toediening genereert veel hogere plasmaspiegels, waardoor steeds krachtigere antioxidatieve effecten worden verkregen. De onderliggende pathofysiologische mechanismen zijn goed opgehelderd. Hoge plasmaspiegels van vitamine C beperken niet alleen de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS), repareren andere geoxideerde scavengers zoals glutathion en moduleren tal van enzymreacties, maar kunnen ook fungeren als een directe radicalenscavenger. Bovendien handhaaft vitamine C de door stikstofmonoxide gemedieerde endotheliale integriteit en vasomotorische controle. Bovendien is vitamine C een cofactor in verschillende biosynthetische routes, zoals collageen, catecholamines en peptidehormonen. Een tekort zal de vorming verminderen. Vitamine C kan daardoor de endogene vasopressorsynthese herstellen en de wondgenezing verbeteren.

Na een hartstilstand worden enorme hoeveelheden ROS gegenereerd via verschillende wegen. De belangrijkste bron van ROS zijn de mitochondriën vanwege de ontkoppeling van oxidatieve fosforylering. Bovendien worden ROS geproduceerd door opgereguleerde enzymen zoals NADPH-oxidase of tijdens oxidatie van catecholamines. Als ze niet worden tegengewerkt, kunnen deze ROS vrijwel elk biomolecuul beschadigen en ernstige endotheliale disfunctie veroorzaken. Dit is in vitro aangetoond: plasma afkomstig van patiënten na een hartstilstand veroorzaakte massale celdood van gekweekte endotheelcellen als gevolg van pro-oxidant stress en verslechtering van de anti-oxidant afweer. Direct na opname op de IC was de celdood het hoogst.

Vitamine C-uitputting.

Deze overweldigende oxidatieve stress tijdens PCAS kan de lichaamsvoorraden vitamine C snel uitputten als gevolg van massaal cellulair verbruik en verminderde regeneratie. We hebben aangetoond dat de plasmaconcentraties van vitamine C al op de eerste dag na een hartstilstand met meer dan 50% waren gedaald in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Na 3 dagen daalden de plasmaconcentraties verder en had meer dan de helft van de patiënten een tekort. Lage vitamine C-spiegels waren geassocieerd met meervoudige orgaandisfunctie (hogere Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-scores) en mortaliteit. Hoewel andere onderzoeken septische en niet post-hartstilstandpatiënten onderzochten, toonden ze ook duidelijk verlaagde vitamine C-spiegels op de dag van opname (~ 10 en 6 µmol/l) en een verband tussen lage vitamine C-spiegels en meervoudig orgaanfalen.

Deze tekorten aan vitamine C bij ernstig zieke patiënten blijven echter vaak onopgemerkt. Vanwege de complexiteit en kosten van de laboratoriummetingen zijn plasmaspiegels in de dagelijkse praktijk niet beschikbaar. Daarnaast wordt aangenomen dat het vitamine C-gehalte van enterale voeding voldoende is. De huidige voedingsprotocollen (zelfs met immuunversterkte voeding) slagen er echter niet in de vitamine C-spiegels te normaliseren. Deze lage plasmaspiegels weerspiegelen waarschijnlijk een echt tekort, aangezien ze ook gepaard gaan met scorbutische intracellulaire leukocyten vitamine C-spiegels. Zelfs met iv vitamine C-doseringen tot 1 g per dag blijft vitamine C-depletie bestaan.

(Pre)klinische onderzoeken.

Meerdere preklinische experimenten ondersteunen het potentiële gunstige effect van hooggedoseerde iv vitamine C na een hartstilstand. In een hartstilstandmodel bij ratten verbeterde toediening van vitamine C onmiddellijk na terugkeer van de spontane circulatie (ROSC) de overlevingskans en neurologische uitkomst en verminderde myocardiale schade. In orgaanspecifieke ischemie-reperfusiemodellen van nier, lever en skeletspieren verbeterde vitamine C respectievelijk de nierstructuur en -functie, galstroom en cholaatsecretie en spierfunctie.

Tot nu toe was er geen klinische studie die zich specifiek richtte op de populatie na een hartstilstand, maar verschillende gecontroleerde studies bij ernstig zieke patiënten lieten gunstige resultaten zien. Bij ernstig zieke chirurgische patiënten verminderde 3 g intraveneuze vitamine C per dag longmorbiditeit, nieuw orgaanfalen, duur van verblijf op de IC/ziekenhuis en mortaliteit. Bij patiënten met brandwonden verminderde een zeer hoge dosis iv vitamine (66 mg/kg/uur) de vochtbehoefte, toename van het lichaamsgewicht en ademhalingsstoornissen. In een recent pilootonderzoek bij patiënten met ernstige sepsis veroorzaakte vitamine C zowel 50 mg/kg/dag als 200 mg/kg/dag eerder herstel van orgaanfalen met vermindering van de pro-inflammatoire biomarkers. In een voor- en nastudie van patiënten met septische shock versnelde een hoge dosis iv vitamine C in combinatie met iv thiamine en stressdosissteroïden de omkering van de shock aanzienlijk en verbeterde de overleving. Twee onderzoeken bij ernstig zieke patiënten die respectievelijk 2,7 g/dag en 1,5 g/dag toedienden, lieten geen klinisch voordeel zien. Deze verschillende resultaten kunnen worden verklaard door een verschil in timing (relatief laat) en toedieningsweg (enteraal). Geen van de klinische studies rapporteerde negatieve resultaten van vitamine C.

Veiligheid van hoge dosis vitamine C.

Tot nu toe zijn er geen bijwerkingen als gevolg van hoge doses vitamine C gemeld, zelfs niet bij extreem hoge doseringsschema's. Theoretische risico's zijn acidose, een paradoxaal pro-oxidatief effect bij ijzerstapeling, en oxalaatnierstenen. Bij ernstig zieke patiënten met sepsis werden 200 mg/kg/dag en bij kankerpatiënten zelfs megadoses tot 1500 mg/kg iv vitamine C driemaal per week verdragen zonder noemenswaardige bijwerkingen. Noch in deze studies, noch in studies bij gezonde vrijwilligers werd acidose gemeld. Vitamine C kan katalytische metalen zoals Fe2+ en Cu2+ verminderen met nadelige, pro-oxidatieve effecten bij patiënten met hemochromatose. Deze patiënten zijn uitgesloten in de meeste onderzoeken en zullen ook worden uitgesloten in onze studie. Een hoge dosis vitamine C verhoogt de excretie van oxalaat in de urine. Oxalaatnefrocalcinose en calciumoxalaatstenen hebben echter maanden tot jaren nodig om zich te ontwikkelen en geen van de onderzoeken met kortdurende toediening van vitamine C meldde de vorming van nierstenen.

De onderzoekers veronderstellen dat vitamine C orgaanschade vermindert, met name hersenletsel, als het gedurende een korte periode als een hoge intraveneuze dosis wordt toegediend tijdens de zeer vroege fase van reperfusie na hartstilstand.

Hoofddoel:

- Om te bepalen of een vroege hoge dosis i.v. vitamine C kan de orgaanfunctie verbeteren, met name de neurologische uitkomst, bij patiënten na een hartstilstand.

Secundaire doelstellingen:

• Om het optimale doseringsregime voor hoge doses i.v. vitamine C.
• Om in vitro het verschil te onderzoeken in het effect van plasma verkregen van patiënten na een hartstilstand die werden behandeld met placebo, 3 gr/dag of 10 gr/dag vitamine C op de levensvatbaarheid van endotheelcellen en onderliggende oxidatieve routes.