Vitamin C bei Post-Herzstillstand (VITaCCA)

Problem Definition.

In Europa erleiden täglich mehr als 1000 Patienten einen Herzstillstand. Trotz Verbesserung der medizinischen Technologien ist die Sterblichkeit immer noch sehr hoch, etwa 75 - 80 %. Von den Patienten, die zunächst die Aufnahme auf der Intensivstation (ICU) überleben, sterben immer noch mehr als 50 % oder bleiben aufgrund des Post-Herzstillstands-Syndroms (PCAS) schwer behindert. Entscheidend bei diesem Syndrom ist der überwältigende oxidative Stress, der durch systemische Ischämie/Reperfusionsschädigung verursacht wird und zur Zerstörung der Endothelfunktion mit kardiovaskulärem Versagen und Hirnschädigung führt. Außer einem gezielten Temperaturmanagement haben wir keine wirksame Therapie zur Verbesserung der Prognose. Die Spiegel unseres primären zirkulierenden Antioxidans, Vitamin C, sind nach einem Herzstillstand deutlich gesenkt. Eine frühzeitige, hochdosierte intravenöse (iv) Verabreichung von Vitamin C kann die antioxidative Abwehr des Körpers stärken und könnte eine neue vielversprechende therapeutische Intervention zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses durch Begrenzung oxidativer Schäden sein.

Begründung hochdosiertes Vitamin C.

Die Vitamin-C-Gabe wird oft fälschlicherweise als Komplementär- oder gar Alternativmedizin angesehen, was der starken wissenschaftlichen Basis der pleiotropen antioxidativen Wirkung einer hochdosierten iv (nicht enteralen!) Vitamin-C-Gabe, wie sie in mehreren präklinischen und klinischen Studien nachgewiesen wurde, nicht gerecht wird . Bei enteraler Supplementierung können maximal verträgliche Dosierungen aufgrund der begrenzten Resorption keine Plasmaspiegel von > 250 µmol/l erreichen. Bei kritisch kranken Patienten kann eine enterale Supplementierung aufgrund des akut erhöhten Bedarfs den Mangel nicht einmal beheben. Die IV-Verabreichung von Vitamin C erzeugt viel höhere Plasmaspiegel, was zu immer stärkeren antioxidativen Wirkungen führt. Die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind gut aufgeklärt. Hohe Plasmaspiegel von Vitamin C begrenzen nicht nur die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), reparieren andere oxidierte Fänger wie Glutathion und modulieren zahlreiche Enzymreaktionen, sondern können auch als direkter Radikalfänger wirken. Darüber hinaus erhält Vitamin C die durch Stickstoffmonoxid vermittelte endotheliale Integrität und vasomotorische Kontrolle aufrecht. Darüber hinaus ist Vitamin C ein Cofaktor in mehreren Biosynthesewegen, wie Kollagen, Katecholaminen und Peptidhormonen. Ein Mangel verringert die Bildung. Vitamin C kann dadurch die endogene Vasopressorsynthese wiederherstellen und die Wundheilung verbessern.

Nach einem Herzstillstand werden riesige Mengen an ROS auf verschiedenen Wegen erzeugt. Die Hauptquelle von ROS sind die Mitochondrien aufgrund der Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung. Darüber hinaus werden ROS durch hochregulierte Enzyme wie NADPH-Oxidase oder während der Oxidation von Katecholaminen produziert. Ohne Gegenmaßnahmen können diese ROS praktisch jedes Biomolekül schädigen und eine schwere endotheliale Dysfunktion verursachen. Dies wurde in vitro nachgewiesen: Plasma von Patienten nach Herzstillstand induzierte massiven Zelltod von kultivierten Endothelzellen aufgrund von prooxidativem Stress und einer Verschlechterung der antioxidativen Abwehr. Der Zelltod war unmittelbar nach Aufnahme auf die Intensivstation am höchsten.

Vitamin-C-Mangel.

Dieser überwältigende oxidative Stress während PCAS kann aufgrund des massiven zellulären Verbrauchs und der reduzierten Regeneration die Vitamin-C-Vorräte des Körpers schnell erschöpfen. Wir haben gezeigt, dass die Vitamin-C-Plasmakonzentrationen bereits am ersten Tag nach einem Herzstillstand im Vergleich zu gesunden Probanden um mehr als 50 % verringert waren. Nach 3 Tagen gingen die Plasmakonzentrationen weiter zurück und mehr als die Hälfte der Patienten wiesen einen Mangel auf. Niedrige Vitamin-C-Spiegel wurden mit multipler Organfunktionsstörung (höhere Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)-Scores) und Sterblichkeit in Verbindung gebracht. Andere Studien, obwohl sie septische und nicht Patienten nach Herzstillstand untersuchten, zeigen ebenfalls deutlich erniedrigte Vitamin-C-Spiegel am Tag der Aufnahme (~ 10 und 6 µmol/l) und einen Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-C-Spiegeln und multiplem Organversagen.

Dieser Mangel an Vitamin C bei kritisch kranken Patienten bleibt jedoch oft unbemerkt. Aufgrund der Komplexität und Kosten seiner Labormessung sind Plasmaspiegel in der täglichen Praxis nicht verfügbar. Zudem wird angenommen, dass der Vitamin-C-Gehalt der enteralen Ernährung ausreichend ist. Aktuelle Ernährungsprotokolle (selbst mit immunverstärkter Ernährung) können den Vitamin-C-Spiegel jedoch nicht normalisieren. Diese niedrigen Plasmaspiegel spiegeln wahrscheinlich einen echten Mangel wider, da sie auch von skorbutischen intrazellulären Leukozyten-Vitamin-C-Spiegeln begleitet werden. Auch bei iv Vitamin-C-Dosierungen bis zu 1 g pro Tag bleibt der Vitamin-C-Mangel bestehen.

(Prä)klinische Studien.

Mehrere präklinische Experimente belegen die potenziell vorteilhafte Wirkung von hochdosiertem iv Vitamin C nach einem Herzstillstand. In einem Herzstillstandsmodell bei Ratten verbesserte die Verabreichung von Vitamin C unmittelbar nach der Rückkehr des spontanen Kreislaufs (ROSC) die Überlebensrate und das neurologische Ergebnis und verringerte die Myokardschädigung. In organspezifischen Ischämie-Reperfusionsmodellen von Niere, Leber und Skelettmuskel verbesserte iv Vitamin C jeweils die Nierenstruktur und -funktion, den Gallenfluss und die Cholatsekretion und die Muskelfunktion.

Bisher hat sich keine klinische Studie speziell an die Population nach einem Herzstillstand gerichtet, aber mehrere kontrollierte Studien an kritisch kranken Patienten zeigten günstige Ergebnisse. Bei kritisch kranken chirurgischen Patienten reduzierten 3 g iv Vitamin C pro Tag die pulmonale Morbidität, das Versagen neuer Organe, die Dauer des Intensiv-/Krankenhausaufenthalts und die Sterblichkeit. Bei Verbrennungspatienten reduzierte eine sehr hohe iv-Dosis von Vitamin (66 mg/kg/h) den Flüssigkeitsbedarf, die Körpergewichtszunahme und die Atemfunktionsstörung. In einer kürzlich durchgeführten Pilotstudie mit Patienten mit schwerer Sepsis bewirkten Vitamin C sowohl 50 mg/kg/Tag als auch 200 mg/kg/Tag eine frühere Genesung von Organversagen mit Reduktion der entzündungsfördernden Biomarker. In einer Vorher-Nachher-Studie an Patienten mit septischem Schock beschleunigte hochdosiertes iv Vitamin C in Kombination mit iv Thiamin und Stressdosis-Steroiden die Schockumkehr wesentlich und verbesserte das Überleben. Zwei Studien mit kritisch kranken Patienten, die 2,7 g/Tag bzw. 1,5 g/Tag verabreichten, zeigten keinen klinischen Nutzen. Diese unterschiedlichen Ergebnisse könnten durch Unterschiede im Zeitpunkt (relativ spät) und im Verabreichungsweg (enteral) erklärt werden. Keine der klinischen Studien berichtete über negative Ergebnisse von Vitamin C.

Sicherheit von hochdosiertem Vitamin C.

Bisher wurden selbst bei extrem hohen Dosierungsschemata keine unerwünschten Ereignisse durch hochdosiertes Vitamin C berichtet. Theoretische Risiken umfassen Azidose, eine paradoxe prooxidative Wirkung bei Eisenüberladung, und Oxalat-Nierensteine. Bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis wurden 200 mg/kg/Tag und bei Krebspatienten sogar Megadosen bis zu 1500 mg/kg iv Vitamin C dreimal wöchentlich ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Weder diese Studien noch Studien an gesunden Freiwilligen berichteten über Azidose. Vitamin C kann katalytische Metalle wie Fe2+ und Cu2+ mit nachteiligen, prooxidativen Wirkungen bei Patienten mit Hämochromatose reduzieren. Diese Patienten sind in den meisten Studien ausgeschlossen und werden auch in unserer Studie ausgeschlossen. Hochdosiertes Vitamin C erhöht die Oxalatausscheidung im Urin. Es dauert jedoch Monate bis Jahre, bis sich Oxalat-Nephrokalzinose und Calciumoxalatsteine ​​entwickeln, und keine der Studien mit kurzfristiger Vitamin-C-Verabreichung berichtete über die Bildung von Nierensteinen.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass Vitamin C Organschäden, insbesondere Gehirnverletzungen, reduziert, wenn es für einen kurzen Zeitraum als hohe iv-Dosis während der sehr frühen Phase der Reperfusion nach einem Herzstillstand verabreicht wird.

Hauptziel:

- Um festzustellen, ob eine frühe hohe Dosis i.v. Vitamin C kann die Organfunktion, insbesondere das neurologische Ergebnis, bei Patienten nach Herzstillstand verbessern.

Sekundäre Ziele:

• Um das optimale Dosierungsschema für hochdosierte i.v. Vitamin C.
• In-vitro-Untersuchung des Unterschieds in der Wirkung von Plasma von Patienten nach Herzstillstand, die mit Placebo, 3 g/Tag oder 10 g/Tag Vitamin C behandelt wurden, auf die Lebensfähigkeit von Endothelzellen und die zugrunde liegenden oxidativen Stoffwechselwege.