Vitamina C nell'arresto cardiaco post-cardiaco (VITaCCA)

Definizione del problema.

In Europa, ogni giorno più di 1000 pazienti soffrono di arresto cardiaco. Nonostante il miglioramento delle tecnologie mediche, la mortalità è ancora molto alta, intorno al 75-80%. Dei pazienti che inizialmente sopravvivono al ricovero in unità di terapia intensiva (ICU), oltre il 50% muore o rimane gravemente disabile a causa della sindrome post arresto cardiaco (PCAS). Fondamentale in questa sindrome è il travolgente stress ossidativo, che è causato da un danno da ischemia/riperfusione sistemica e porta alla distruzione della funzione endoteliale con insufficienza cardiovascolare e danno cerebrale. Oltre alla gestione mirata della temperatura, non disponiamo di alcuna terapia efficace per migliorare la prognosi. I livelli del nostro principale antiossidante circolante, la vitamina C, sono notevolmente ridotti dopo l'arresto cardiaco. La somministrazione precoce e ad alte dosi di vitamina C per via endovenosa (iv) può aumentare la difesa antiossidante del corpo e potrebbe essere un nuovo promettente intervento terapeutico per migliorare l'esito clinico limitando il danno ossidativo.

Razionale dose elevata di vitamina C.

La somministrazione di vitamina C è spesso erroneamente considerata una medicina complementare o addirittura alternativa, il che non rende giustizia alla solida base scientifica degli effetti antiossidanti pleiotropici della somministrazione di vitamina C ad alte dosi iv (non enterale!), come dimostrato in molteplici studi preclinici e clinici . Con l'integrazione enterale i dosaggi massimi tollerati non possono raggiungere livelli plasmatici > 250 µmol/l a causa dell'assorbimento limitato. Nei pazienti in condizioni critiche, l'integrazione enterale non è nemmeno in grado di ripristinare la carenza a causa del fabbisogno acutamente aumentato. La somministrazione di vitamina C EV genera livelli plasmatici molto più elevati, producendo così effetti antiossidanti sempre più potenti. I meccanismi fisiopatologici sottostanti sono ben chiariti. Alti livelli plasmatici di vitamina C non solo limitano la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), riparano altri spazzini ossidati come il glutatione e modulano numerose reazioni enzimatiche, ma possono anche agire come scavenger diretto di radicali. Inoltre, la vitamina C mantiene l'integrità endoteliale mediata dall'ossido nitrico e il controllo vasomotorio. Inoltre, la vitamina C è un cofattore in diverse vie biosintetiche, come il collagene, le catecolamine e gli ormoni peptidici. La carenza diminuirà la formazione. La vitamina C può quindi ripristinare la sintesi di vasopressori endogeni e migliorare la guarigione delle ferite.

Post arresto cardiaco enormi quantità di ROS sono generate da vari percorsi. La principale fonte di ROS sono i mitocondri dovuti al disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa. Inoltre, i ROS sono prodotti da enzimi sovraregolati come la NADPH ossidasi o durante l'ossidazione delle catecolamine. Se incontrastati, questi ROS possono danneggiare praticamente ogni biomolecola e causare una grave disfunzione endoteliale. Ciò è stato dimostrato in vitro: il plasma derivato da pazienti dopo che l'arresto cardiaco ha indotto una massiccia morte cellulare di cellule endoteliali in coltura a causa dello stress pro-ossidante e del deterioramento delle difese antiossidanti. La morte cellulare era più alta subito dopo il ricovero in terapia intensiva.

Deplezione di vitamina C.

Questo opprimente stress ossidativo durante la PCAS può esaurire rapidamente le riserve corporee di vitamina C a causa del massiccio consumo cellulare e della ridotta rigenerazione. Abbiamo dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di vitamina C erano diminuite di oltre il 50% rispetto ai volontari sani già il primo giorno dopo l'arresto cardiaco. Dopo 3 giorni le concentrazioni plasmatiche sono ulteriormente diminuite e più della metà dei pazienti era carente. Bassi livelli di vitamina C erano associati a disfunzione multiorgano (punteggi SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) più alti) e mortalità. Altri studi, pur indagando su pazienti settici e non post-arresto cardiaco, mostrano anche livelli di vitamina C marcatamente bassi il giorno del ricovero (~ 10 e 6 µmol/l) e un'associazione tra bassi livelli di vitamina C e insufficienza multiorgano.

Tuttavia, questi livelli carenti di vitamina C nei pazienti critici spesso passano inosservati. A causa della complessità e del costo delle sue misurazioni di laboratorio, i livelli plasmatici non sono disponibili nella pratica quotidiana. Inoltre, si presume che il contenuto di vitamina C della nutrizione enterale sia sufficiente. Tuttavia, gli attuali protocolli nutrizionali (anche con una nutrizione potenziata dal sistema immunitario) non riescono a normalizzare i livelli di vitamina C. È probabile che questi bassi livelli plasmatici riflettano una reale carenza, poiché sono accompagnati anche da livelli di vitamina C scorbutica intracellulare nei leucociti. Anche con dosi di vitamina C iv fino a 1 g al giorno, la deplezione di vitamina C persiste.

Studi (pre) clinici.

Numerosi esperimenti preclinici supportano il potenziale effetto benefico della vitamina C iv ad alte dosi dopo l'arresto cardiaco. In un ratto modello di arresto cardiaco la somministrazione di vitamina C immediatamente dopo il ritorno della circolazione spontanea (ROSC) ha migliorato il tasso di sopravvivenza e l'esito neurologico e ha ridotto il danno miocardico. Nei modelli di ischemia-riperfusione organo-specifici di rene, fegato e muscolo scheletrico iv la vitamina C ha migliorato rispettivamente la struttura e la funzione renale, il flusso biliare e la secrezione di colato e la funzione muscolare.

Fino ad ora nessuno studio clinico si è rivolto specificamente alla popolazione post arresto cardiaco, ma diversi studi controllati su pazienti critici hanno mostrato risultati favorevoli. Nei pazienti chirurgici in condizioni critiche, 3 g iv di vitamina C al giorno hanno ridotto la morbilità polmonare, l'insufficienza di nuovi organi, la durata della degenza in terapia intensiva/ospedaliera e la mortalità. Nei pazienti ustionati dosi molto elevate di vitamina ev (66 mg/kg/ora) hanno ridotto il fabbisogno di liquidi, l'aumento di peso corporeo e la disfunzione respiratoria. In un recente studio pilota su pazienti con sepsi grave, la vitamina C sia 50 mg/kg/giorno che 200 mg/kg/giorno ha causato un recupero precoce dall'insufficienza d'organo con riduzione dei biomarcatori pro-infiammatori. In uno studio prima e dopo di pazienti con shock settico, alte dosi di vitamina C iv combinate con tiamina ev e steroidi a dose di stress hanno sostanzialmente accelerato l'inversione dello shock e migliorato la sopravvivenza. Due studi in pazienti critici che somministravano rispettivamente 2,7 g/die e 1,5 g/die non hanno mostrato alcun beneficio clinico. Questi diversi risultati potrebbero essere spiegati dalla differenza di tempistica (relativamente tardiva) e via di somministrazione (enterale). Nessuno degli studi clinici ha riportato risultati negativi per la vitamina C.

Sicurezza di alte dosi di vitamina C.

Fino ad ora, non sono stati segnalati eventi avversi dovuti a dosi elevate di vitamina C anche con schemi di dosaggio estremamente elevati. I rischi teorici comprendono l'acidosi, un effetto pro-ossidativo paradosso in caso di sovraccarico di ferro, e calcoli renali di ossalato. Nei pazienti critici con sepsi 200 mg/kg/giorno e nei pazienti oncologici anche megadosi fino a 1500 mg/kg di vitamina C iv tre volte alla settimana sono state tollerate senza effetti collaterali significativi. Né questi studi, né studi su volontari sani hanno riportato acidosi. La vitamina C può ridurre i metalli catalitici come Fe2+ e Cu2+ con effetti avversi pro-ossidativi nei pazienti con emocromatosi. Questi pazienti sono esclusi nella maggior parte degli studi e saranno esclusi anche nel nostro studio. Alte dosi di vitamina C aumentano l'escrezione urinaria di ossalato. Tuttavia, la nefrocalcinosi di ossalato e i calcoli di ossalato di calcio impiegano mesi o anni per svilupparsi e nessuno degli studi con la somministrazione di vitamina C a breve termine ha riportato la formazione di calcoli renali.

I ricercatori ipotizzano che la vitamina C riduca il danno d'organo, in particolare il danno cerebrale, se somministrata per un breve periodo come un'elevata dose iv durante la primissima fase di riperfusione dopo l'arresto cardiaco.

Obiettivo primario:

- Per determinare se una dose elevata precoce i.v. la vitamina C può migliorare la funzione degli organi, in particolare l'esito neurologico, nei pazienti dopo un arresto cardiaco.

Obiettivi secondari:

• Per esplorare il regime di dosaggio ottimale per alte dosi i.v. vitamina C.
• Per studiare in vitro la differenza nell'effetto del plasma ottenuto da pazienti post arresto cardiaco trattati con placebo, 3 gr/die o 10 gr/die di vitamina C sulla vitalità delle cellule endoteliali e sulle vie ossidative sottostanti.