Vitamine C dans l'arrêt post-cardiaque (VITaCCA)

Définition du problème.

En Europe, chaque jour plus de 1000 patients souffrent d'un arrêt cardiaque. Malgré l'amélioration des technologies médicales, la mortalité est encore très élevée, autour de 75 à 80 %. Parmi les patients qui survivent initialement à l'admission en unité de soins intensifs (USI), plus de 50% meurent encore ou restent gravement handicapés en raison du syndrome post-arrêt cardiaque (PCAS). Crucial dans ce syndrome est le stress oxydatif écrasant, qui est causé par une ischémie systémique/une lésion de reperfusion et conduit à la destruction de la fonction endothéliale avec insuffisance cardiovasculaire et lésions cérébrales. Outre la gestion ciblée de la température, nous n'avons pas de traitement efficace pour améliorer le pronostic. Les niveaux de notre principal antioxydant circulant, la vitamine C, sont nettement déprimés après un arrêt cardiaque. L'administration précoce de vitamine C par voie intraveineuse (iv) à forte dose peut renforcer les défenses antioxydantes de l'organisme et pourrait constituer une nouvelle intervention thérapeutique prometteuse pour améliorer les résultats cliniques en limitant les dommages oxydatifs.

Justification de la vitamine C à haute dose.

L'administration de vitamine C est souvent considérée à tort comme une médecine complémentaire, voire alternative, ce qui ne rend pas justice à la base scientifique solide des effets antioxydants pléiotropes de l'administration de vitamine C à haute dose par voie intraveineuse (et non entérale !) comme démontré dans de multiples études précliniques et cliniques. . Avec une supplémentation entérale, les doses maximales tolérées ne peuvent pas atteindre des taux plasmatiques > 250 µmol/l en raison d'une absorption limitée. Chez les patients gravement malades, la supplémentation entérale ne peut même pas restaurer la carence en raison des besoins extrêmement accrus. L'administration intraveineuse de vitamine C génère des taux plasmatiques beaucoup plus élevés, produisant ainsi des effets antioxydants de plus en plus puissants. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont bien élucidés. Des taux plasmatiques élevés de vitamine C limitent non seulement la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), réparent d'autres piégeurs oxydés tels que le glutathion et modulent de nombreuses réactions enzymatiques, mais peuvent également agir comme piégeurs de radicaux directs. De plus, la vitamine C maintient l'intégrité endothéliale médiée par l'oxyde nitrique et le contrôle vasomoteur. De plus, la vitamine C est un cofacteur dans plusieurs voies de biosynthèse, telles que le collagène, les catécholamines et les hormones peptidiques. Une carence diminuera leur formation. La vitamine C peut ainsi récupérer la synthèse des vasopresseurs endogènes et améliorer la cicatrisation des plaies.

Après un arrêt cardiaque, d'énormes quantités de ROS sont générées par diverses voies. La principale source de ROS sont les mitochondries en raison du découplage de la phosphorylation oxydative. De plus, les ROS sont produits par des enzymes régulées positivement telles que la NADPH oxydase ou lors de l'oxydation des catécholamines. Lorsqu'elles ne sont pas combattues, ces ROS peuvent endommager pratiquement toutes les biomolécules et provoquer un dysfonctionnement endothélial sévère. Ceci a été démontré in vitro : le plasma issu de patients après un arrêt cardiaque induit une mort cellulaire massive des cellules endothéliales en culture due au stress pro-oxydant et à la détérioration des défenses anti-oxydantes. La mort cellulaire était la plus élevée immédiatement après l'admission aux soins intensifs.

Appauvrissement en vitamine C.

Ce stress oxydatif surpuissant pendant le PCAS peut rapidement épuiser les réserves corporelles de vitamine C en raison d'une consommation cellulaire massive et d'une régénération réduite. Nous avons montré que les concentrations plasmatiques de vitamine C étaient diminuées de plus de 50 % par rapport à des volontaires sains dès le premier jour après un arrêt cardiaque. Après 3 jours, les concentrations plasmatiques ont encore diminué et plus de la moitié des patients présentaient une carence. De faibles niveaux de vitamine C étaient associés à un dysfonctionnement de plusieurs organes (scores d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA) plus élevés) et à la mortalité. D'autres études, bien qu'enquêtant sur des patients septiques et non post-arrêt cardiaque, montrent également des niveaux de vitamine C nettement déprimés le jour de l'admission (~ 10 et 6 µmol/l) et une association entre de faibles niveaux de vitamine C et une défaillance multiviscérale.

Cependant, ces niveaux déficients de vitamine C chez les patients gravement malades passent souvent inaperçus. En raison de la complexité et du coût de sa mesure en laboratoire, les taux plasmatiques ne sont pas disponibles en pratique quotidienne. De plus, la teneur en vitamine C de la nutrition entérale est supposée suffisante. Cependant, les protocoles nutritionnels actuels (même avec une nutrition renforcée immunitaire) ne parviennent pas à normaliser les niveaux de vitamine C. Ces faibles taux plasmatiques sont susceptibles de refléter une réelle carence, puisqu'ils s'accompagnent également de taux de vitamine C intracellulaire des leucocytes scorbutiques. Même avec des doses iv de vitamine C allant jusqu'à 1 g par jour, la déplétion en vitamine C persiste.

Études (pré)cliniques.

Plusieurs expériences précliniques soutiennent l'effet bénéfique potentiel de la vitamine C iv à forte dose après un arrêt cardiaque. Dans un modèle d'arrêt cardiaque chez le rat, l'administration de vitamine C immédiatement après le retour de la circulation spontanée (ROSC) a amélioré le taux de survie et les résultats neurologiques et a diminué les lésions myocardiques. Dans des modèles d'ischémie-reperfusion spécifiques à un organe du rein, du foie et du muscle squelettique, la vitamine C iv a amélioré respectivement la structure et la fonction rénales, le flux biliaire et la sécrétion de cholate et la fonction musculaire.

Jusqu'à présent, aucune étude clinique ne s'adressait spécifiquement à la population post-arrêt cardiaque, mais plusieurs études contrôlées chez des patients gravement malades ont montré des résultats favorables. Chez les patients chirurgicaux gravement malades, 3 g de vitamine C iv par jour ont réduit la morbidité pulmonaire, la défaillance d'un nouvel organe, la durée du séjour en soins intensifs/à l'hôpital et la mortalité. Chez les patients brûlés, la vitamine iv à très haute dose (66 mg/kg/h) a réduit les besoins en liquide, le gain de poids corporel et le dysfonctionnement respiratoire. Dans un essai pilote récent sur des patients atteints de septicémie sévère, la vitamine C à la fois à 50 mg/kg/jour et à 200 mg/kg/jour a entraîné une récupération plus rapide d'une défaillance organique avec une réduction des biomarqueurs pro-inflammatoires. Dans une étude avant et après des patients atteints de choc septique, une dose élevée de vitamine C iv associée à de la thiamine iv et des stéroïdes à dose de stress a considérablement accéléré l'inversion du choc et amélioré la survie. Deux études chez des patients gravement malades administrant respectivement 2,7 g/jour et 1,5 g/jour n'ont montré aucun bénéfice clinique. Ces différents résultats pourraient s'expliquer par une différence de moment (relativement tardif) et de voie d'administration (entérale). Aucune des études cliniques n'a rapporté de résultats négatifs pour la vitamine C.

Sécurité de la vitamine C à haute dose.

Jusqu'à présent, aucun événement indésirable dû à une dose élevée de vitamine C n'a été signalé, même avec des schémas posologiques extrêmement élevés. Les risques théoriques comprennent l'acidose, effet pro-oxydant paradoxal en cas de surcharge en fer, et les calculs rénaux d'oxalate. Chez les patients gravement malades atteints de septicémie, 200 mg/kg/jour et chez les patients cancéreux, même des mégadoses allant jusqu'à 1500 mg/kg iv de vitamine C trois fois par semaine ont été tolérées sans effets secondaires significatifs. Ni ces études, ni les études chez des volontaires sains n'ont rapporté d'acidose. La vitamine C peut réduire les métaux catalytiques tels que Fe2+ et Cu2+ avec des effets pro-oxydants indésirables chez les patients atteints d'hémochromatose. Ces patients sont exclus dans la plupart des études et seront également exclus de notre étude. La vitamine C à haute dose augmente l'excrétion urinaire d'oxalate. Cependant, la néphrocalcinose à oxalate et les calculs d'oxalate de calcium mettent des mois à des années à se développer et aucune des études sur l'administration à court terme de vitamine C n'a signalé la formation de calculs rénaux.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la vitamine C réduit les dommages aux organes, en particulier les lésions cérébrales, si elle est administrée pendant une courte période à forte dose iv pendant la phase très précoce de la reperfusion après un arrêt cardiaque.

Objectif principal:

- Déterminer si une dose élevée précoce i.v. la vitamine C peut améliorer la fonction des organes, en particulier les résultats neurologiques, chez les patients après un arrêt cardiaque.

Objectifs secondaires :

• Explorer le schéma posologique optimal pour les doses élevées i.v. vitamine C.
• Étudier in vitro la différence d'effet du plasma obtenu à partir de patients en post-arrêt cardiaque traités avec un placebo, 3 gr/jour ou 10 gr/jour de vitamine C sur la viabilité des cellules endothéliales et les voies oxydatives sous-jacentes.