C-vitamin vid post-hjärtstopp (VITaCCA)

Problemdefinition.

I Europa drabbas mer än 1000 patienter av hjärtstopp varje dag. Trots förbättring av medicinsk teknik är dödligheten fortfarande mycket hög, runt 75 - 80%. Av de patienter som initialt överlever till inläggning på intensivvårdsavdelningen (ICU) dör fortfarande mer än 50 % eller förblir allvarligt handikappade på grund av postcardiac arrest syndrome (PCAS). Avgörande i detta syndrom är den överväldigande oxidativa stressen, som orsakas av systemisk ischemi/reperfusionsskada och leder till förstörelse av endotelfunktionen med hjärt-kärlsvikt och hjärnskada. Förutom målinriktad temperaturhantering har vi ingen effektiv behandling för att förbättra prognosen. Nivåerna av vår primära cirkulerande antioxidant, vitamin C, är markant deprimerade efter hjärtstopp. Tidig, högdos intravenös (iv) vitamin C-administration kan öka kroppens antioxidantförsvar och kan vara en ny lovande terapeutisk intervention för att förbättra det kliniska resultatet genom att begränsa oxidativ skada.

Bakgrund hög dos C-vitamin.

Vitamin C-administration anses ofta felaktigt vara komplementär eller till och med alternativ medicin, som inte gör rättvisa åt den starka vetenskapliga basen av de pleiotropa antioxidativa effekterna av högdos iv (inte enteral!) vitamin C-administrering, vilket visats i flera prekliniska och kliniska studier . Med enteralt tillskott kan maximalt tolererade doser inte uppnå plasmanivåer på > 250 µmol/l på grund av begränsad absorption. Hos kritiskt sjuka patienter kan enteralt tillskott inte ens återställa bristen på grund av de akut ökade kraven. Iv-vitamin C-administration genererar mycket högre plasmanivåer, vilket ger mer och mer potenta antioxidativa effekter. De bakomliggande patofysiologiska mekanismerna är väl belysta. Höga plasmanivåer av vitamin C begränsar inte bara genereringen av reaktiva syrearter (ROS), reparerar andra oxiderade rensare som glutation och modulerar många enzymreaktioner, utan kan också fungera som en direkt radikalfångare. Dessutom upprätthåller C-vitamin kväveoxidförmedlad endotelintegritet och vasomotorisk kontroll. Dessutom är C-vitamin en kofaktor i flera biosyntetiska vägar, såsom kollagen, katekolaminer och peptidhormoner. Brist kommer att minska där bildningen. Vitamin C kan därigenom återställa endogen vasopressorsyntes och förbättra sårläkning.

Efter hjärtstopp genereras enorma mängder ROS av olika vägar. Den huvudsakliga källan till ROS är mitokondrierna på grund av frikoppling av oxidativ fosforylering. Dessutom produceras ROS av uppreglerade enzymer såsom NADPH-oxidas eller under oxidation av katekolaminer. När de inte motsätts kan dessa ROS skada praktiskt taget varje biomolekyl och orsaka allvarlig endotelial dysfunktion. Detta har visats in vitro: plasma härrörande från patienter efter hjärtstillestånd inducerade massiv celldöd hos odlade endotelceller på grund av prooxidant stress och försämring av antioxidantförsvaret. Celldöden var högst omedelbart efter inläggning på intensivvårdsavdelningen.

Utarmning av C-vitamin.

Denna överväldigande oxidativa stress under PCAS kan snabbt tömma kroppens förråd av C-vitamin på grund av massiv cellkonsumtion och minskad regenerering. Vi har visat att plasmakoncentrationerna av C-vitamin minskade med mer än 50 % jämfört med friska frivilliga redan första dagen efter hjärtstopp. Efter 3 dagar sjönk plasmakoncentrationerna ytterligare och mer än hälften av patienterna hade brist. Låga C-vitaminnivåer associerades med dysfunktion av flera organ (högre Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) poäng) och dödlighet. Andra studier, även om de undersöker patienter med septiska och inte efter hjärtstopp, visar också påtagligt sänkta C-vitaminnivåer på dagen för inläggningen (~ 10 och 6 µmol/l) och ett samband mellan låga C-vitaminnivåer och multipel organsvikt.

Emellertid kommer dessa bristfälliga C-vitaminnivåer hos kritiskt sjuka patienter ofta att gå obemärkt förbi. På grund av komplexiteten och kostnaden för dess laboratoriemätning är plasmanivåer inte tillgängliga i daglig praxis. Dessutom antas C-vitaminhalten i enteral nutrition vara tillräcklig. Men nuvarande näringsprotokoll (även med immunförstärkt näring) misslyckas med att normalisera C-vitaminnivåerna. Dessa låga plasmanivåer återspeglar sannolikt verklig brist, eftersom de också åtföljs av skorbutiska intracellulära leukocyt-vitamin C-nivåer. Även med iv C-vitamindoser på upp till 1 g per dag kvarstår C-vitaminutarmningen.

(Pre) kliniska studier.

Flera prekliniska experiment stödjer den potentiella fördelaktiga effekten av högdos iv-vitamin C efter hjärtstopp. I en modell för hjärtstillestånd på råtta förbättrade administrering av vitamin C omedelbart efter återgång av spontan cirkulation (ROSC) överlevnadshastigheten och neurologiskt resultat och minskade myokardskada. I organspecifika ischemi-reperfusionsmodeller av njure, lever och skelettmuskel iv förbättrade vitamin C njurstruktur och funktion, gallflöde och kolatsekretion och muskelfunktion.

Hittills har ingen klinisk studie specifikt behandlat befolkningen efter hjärtstopp, men flera kontrollerade studier på kritiskt sjuka patienter visade gynnsamma resultat. Hos kritiskt sjuka operationspatienter minskade 3 g iv C-vitamin per dag lungsjuklighet, nyorgansvikt, längd på intensivvård/sjukhusvistelse och dödlighet. Hos brännskadapatienter minskade mycket hög dos iv vitamin (66 mg/kg/timme) vätskebehov, kroppsviktsökning och andningsstörning. I en nyligen genomförd pilotstudie av patienter med svår sepsis orsakade C-vitamin både 50 mg/kg/dag och 200 mg/kg/dag tidigare återhämtning från organsvikt med minskning av de pro-inflammatoriska biomarkörerna. I en före- och efterstudie av patienter med septisk chock accelererade hög dos iv vitamin C i kombination med iv tiamin och stressdossteroider avsevärt chockreversering och förbättrade överlevnaden. Två studier på kritiskt sjuka patienter som administrerade 2,7 g/dag respektive 1,5 g/dag visade ingen klinisk nytta. Dessa olika resultat kan förklaras av skillnader i tidpunkt (relativt sent) och administreringsväg (enteral). Ingen av de kliniska studierna rapporterade negativa resultat av vitamin C.

Säkerhet för högdos C-vitamin.

Hittills har inga biverkningar på grund av högdos C-vitamin rapporterats även med extremt höga doseringsscheman. Teoretiska risker omfattar acidos, en paradoxal prooxidativ effekt vid järnöverskott, och oxalatnjursten. Hos kritiskt sjuka patienter med sepsis tolererades 200 mg/kg/dag och hos cancerpatienter även megadoser upp till 1500 mg/kg iv vitamin C tre gånger i veckan utan signifikanta biverkningar. Varken dessa studier eller studier på friska frivilliga rapporterade acidos. Vitamin C kan reducera katalytiska metaller som Fe2+ och Cu2+ med negativa, prooxidativa effekter hos patienter med hemokromatos. Dessa patienter är exkluderade i de flesta studier och kommer också att exkluderas i vår studie. Högdos C-vitamin ökar utsöndringen av oxalat i urinen. Det tar dock månader till år att utveckla oxalatnefrokalcinos och kalciumoxalatstenar och ingen av studierna med kortvarig administrering av C-vitamin rapporterade bildning av njursten.

Utredarna antar att vitamin C minskar organskador, särskilt hjärnskador, om det administreras under en kort period som en hög iv dos under den mycket tidiga fasen av reperfusion efter hjärtstopp.

Huvudmål:

- För att avgöra om en tidig hög dos i.v. C-vitamin kan förbättra organfunktionen, särskilt neurologiska utfall, hos patienter efter hjärtstopp.

Sekundära mål:

• För att utforska den optimala doseringsregimen för hög dos i.v. C-vitamin.
• För att undersöka in vitro skillnaden i effekt av plasma erhållen från patienter efter hjärtstopp som behandlats med placebo, 3 g/dag eller 10 g/dag vitamin C på endotelcellernas livsduglighet och underliggande oxidativa vägar.