C-vitamiini sydämenpysähdyksen jälkeen (VITaCCA)

Ongelman määrittely.

Euroopassa joka päivä yli 1000 potilasta kärsii sydänpysähdyksestä. Lääketieteellisten teknologioiden parantumisesta huolimatta kuolleisuus on edelleen erittäin korkea, noin 75 - 80 %. Potilaista, jotka alun perin selviytyivät tehohoitoyksikön (ICU) vastaanottoon, yli 50 % kuolee edelleen tai pysyy vakavasti vammaisena post cardiac Arrest -oireyhtymän (PCAS) vuoksi. Ratkaisevaa tässä oireyhtymässä on ylivoimainen oksidatiivinen stressi, jonka aiheuttaa systeeminen iskemia/reperfuusiovaurio ja joka johtaa endoteelin toiminnan tuhoutumiseen, johon liittyy sydän- ja verisuonivaurioita ja aivovaurioita. Kohdennetun lämpötilanhallinnan lisäksi meillä ei ole tehokasta hoitoa ennusteen parantamiseksi. Ensisijaisen verenkierrossa olevan antioksidanttimme, C-vitamiinin, tasot ovat selvästi alentuneet sydämenpysähdyksen jälkeen. Varhainen, suuriannoksinen suonensisäinen (iv) C-vitamiinin antaminen voi tehostaa kehon antioksidanttipuolustusta, ja se voi olla uusi lupaava terapeuttinen toimenpide kliinisten tulosten parantamiseksi rajoittamalla oksidatiivisia vaurioita.

Perusteet korkean annoksen C-vitamiinia.

C-vitamiinin antamista pidetään usein virheellisesti täydentävänä tai jopa vaihtoehtoisena lääketieteenä, mikä ei oikeuta vahvaa tieteellistä perustaa suurten iv-annosten (ei enteraalisesti!) C-vitamiinin annon pleiotrooppisista antioksidanttisista vaikutuksista, kuten useissa prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa on osoitettu. . Enteraalisella lisäravinnolla ei saavuteta maksimaalisesti siedettyjä annoksia plasmassa > 250 µmol/l rajoitetun imeytymisen vuoksi. Kriittisesti sairailla potilailla enteraalinen lisäravinne ei edes pysty korjaamaan puutetta akuutisti lisääntyneiden tarpeiden vuoksi. Suonensisäinen C-vitamiinin antaminen tuottaa paljon korkeampia plasmapitoisuuksia, mikä tuottaa yhä tehokkaampia antioksidanttisia vaikutuksia. Taustalla olevat patofysiologiset mekanismit ovat hyvin selvillä. Korkeat plasman C-vitamiinipitoisuudet eivät ainoastaan ​​rajoita reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumista, korjaavat muita hapettuneita sieppaajia, kuten glutationia, ja moduloivat lukuisia entsyymireaktioita, mutta voivat myös toimia suorana radikaalin poistajana. Lisäksi C-vitamiini ylläpitää typpioksidivälitteistä endoteelin eheyttä ja vasomotorista hallintaa. Lisäksi C-vitamiini on kofaktori useissa biosynteesireiteissä, kuten kollageenissa, katekoliamiinissa ja peptidihormoneissa. Puute vähentää siellä muodostumista. C-vitamiini voi siten palauttaa endogeenisen vasopressorisynteesin ja parantaa haavan paranemista.

Sydämenpysähdyksen jälkeinen valtavia määriä ROS:ää syntyy eri reiteillä. ROS:n päälähde ovat mitokondriot, jotka johtuvat oksidatiivisen fosforylaation irtoamisesta. Lisäksi ROS:ia tuottavat säädellyt entsyymit, kuten NADPH-oksidaasi, tai katekoliamiinien hapettumisen aikana. Kun näitä ROS:ita ei vastusteta, ne voivat vahingoittaa käytännössä kaikkia biomolekyylejä ja aiheuttaa vakavia endoteelin toimintahäiriöitä. Tämä on osoitettu in vitro: potilailta sydämenpysähdyksen jälkeen saatu plasma aiheutti viljeltyjen endoteelisolujen massiivisen solukuoleman, joka johtuu prooksidanttistressistä ja antioksidanttipuolustuksen heikkenemisestä. Solukuolema oli suurin välittömästi teho-osastolle saapumisen jälkeen.

C-vitamiinin loppuminen.

Tämä ylivoimainen oksidatiivinen stressi PCAS:n aikana voi nopeasti tyhjentää kehon C-vitamiinivarastot massiivinen solujen kulutuksen ja heikentyneen regeneraation vuoksi. Olemme osoittaneet, että plasman C-vitamiinipitoisuudet laskivat yli 50 % terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna jo ensimmäisenä päivänä sydämenpysähdyksen jälkeen. Kolmen päivän kuluttua plasman pitoisuudet laskivat edelleen ja yli puolet potilaista oli puutteellisia. Matalat C-vitamiinitasot liittyivät useiden elinten toimintahäiriöihin (korkeammat SOFA-pisteet) ja kuolleisuuteen. Muut tutkimukset, jotka tutkivat septisiä eikä sydänpysähdyksen jälkeisiä potilaita, osoittavat myös selvästi alentuneita C-vitamiinitasoja vastaanottopäivänä (~ 10 ja 6 µmol/l) ja yhteyden alhaisten C-vitamiinipitoisuuksien ja monielinten vajaatoiminnan välillä.

Nämä puutteelliset C-vitamiinitasot kriittisesti sairailla potilailla jäävät kuitenkin usein huomaamatta. Laboratoriomittauksen monimutkaisuuden ja kustannusten vuoksi plasmapitoisuudet eivät ole saatavilla päivittäisessä käytännössä. Lisäksi enteraalisen ravinnon C-vitamiinipitoisuuden oletetaan olevan riittävä. Nykyiset ravitsemusprotokollat ​​(jopa immuunivastetta tehostetun ravinnon kanssa) eivät kuitenkaan pysty normalisoimaan C-vitamiinitasoja. Nämä alhaiset plasmatasot heijastavat todennäköisesti todellista puutetta, koska niihin liittyy myös skorbaattiset solunsisäiset leukosyyttien C-vitamiinitasot. Jopa iv C-vitamiiniannoksilla jopa 1 g päivässä C-vitamiinin väheneminen jatkuu.

(Pre)kliiniset tutkimukset.

Useat prekliiniset kokeet tukevat suurten iv-annosten C-vitamiinin mahdollista hyödyllistä vaikutusta sydänpysähdyksen jälkeen. Rotan sydämenpysähdysmallissa C-vitamiinin antaminen välittömästi spontaanin verenkierron (ROSC) palautumisen jälkeen paransi eloonjäämisprosenttia ja neurologista lopputulosta sekä vähensi sydänlihasvaurioita. Munuaisten, maksan ja luurankolihasten elinspesifisissä iskemia-reperfuusiomalleissa iv C-vitamiini paransi munuaisten rakennetta ja toimintaa, sapen virtausta ja kolaatin eritystä ja lihasten toimintaa.

Tähän mennessä mikään kliininen tutkimus ei koskenut erityisesti sydänpysähdyksen jälkeistä väestöä, mutta useat kontrolloidut tutkimukset kriittisesti sairailla potilailla ovat osoittaneet myönteisiä tuloksia. Kriittisesti sairailla kirurgisilla potilailla 3 g iv C-vitamiinia päivässä vähensi keuhkosairautta, uusien elinten vajaatoimintaa, teho-osaston/sairaalahoidon kestoa ja kuolleisuutta. Palovammapotilailla erittäin suuri iv-vitamiiniannos (66 mg/kg/h) vähensi nesteen tarvetta, painon nousua ja hengityshäiriöitä. Äskettäisessä pilottitutkimuksessa potilailla, joilla oli vaikea sepsis C-vitamiini sekä 50 mg/kg/vrk että 200 mg/kg/vrk aiheuttivat varhaisemman toipumisen elinten vajaatoiminnasta vähentämällä tulehdusta edistäviä biomarkkereita. Ennen ja jälkeen tehdyssä tutkimuksessa potilailla, joilla oli septinen sokki, suuren annoksen iv C-vitamiini yhdistettynä iv tiamiiniin ja stressiannossteroideihin nopeutti merkittävästi sokin palautumista ja paransi eloonjäämistä. Kaksi kriittisesti sairaiden potilaiden tutkimusta, joissa annettiin 2,7 g/vrk ja 1,5 g/vrk, ei osoittanut kliinistä hyötyä. Nämä erilaiset tulokset voidaan selittää erolla ajoituksessa (suhteellisen myöhäisessä) ja antoreitissä (enteraalinen). Yksikään kliinisistä tutkimuksista ei raportoinut negatiivisia tuloksia C-vitamiinista.

Suuriannoksisen C-vitamiinin turvallisuus.

Tähän mennessä ei ole raportoitu suurista C-vitamiiniannoksista johtuvia haittavaikutuksia edes erittäin korkeilla annosteluohjelmilla. Teoreettisia riskejä ovat asidoosi, paradoksaalinen prooksidanttivaikutus raudan ylikuormituksen yhteydessä ja oksalaattimunuaiskivet. Kriittisesti sairailla sepsispotilailla 200 mg/kg/vrk ja syöpäpotilailla jopa megadoosit jopa 1500 mg/kg iv C-vitamiinia kolmesti viikossa siedettiin ilman merkittäviä sivuvaikutuksia. Nämä tutkimukset tai terveillä vapaaehtoisilla tehdyt tutkimukset eivät raportoineet asidoosista. C-vitamiini voi vähentää katalyyttisiä metalleja, kuten Fe2+ ja Cu2+, millä on haitallisia, oksidatiivisia vaikutuksia potilailla, joilla on hemokromatoosi. Nämä potilaat suljetaan pois useimmissa tutkimuksissa ja myös meidän tutkimuksessamme. Suuri C-vitamiiniannos lisää oksalaatin erittymistä virtsaan. Oksalaattinefrokalsinoosin ja kalsiumoksalaattikivien kehittyminen kestää kuitenkin kuukausia tai vuosia, eikä mikään lyhytaikaista C-vitamiinin käyttöä koskevista tutkimuksista raportoinut munuaiskivien muodostumista.

Tutkijat olettavat, että C-vitamiini vähentää elinvaurioita, erityisesti aivovaurioita, jos sitä annetaan lyhyen aikaa suurena iv-annoksena sydämenpysähdyksen jälkeisen reperfuusion varhaisessa vaiheessa.

Ensisijainen tavoite:

- Sen määrittämiseksi, annetaanko varhainen suuri annos i.v. C-vitamiini voi parantaa elinten toimintaa, erityisesti neurologisia tuloksia, potilailla sydämenpysähdyksen jälkeen.

Toissijaiset tavoitteet:

• Optimaalisen annosteluohjelman tutkimiseksi suurille i.v. C-vitamiini.
• In vitro -tutkimuksen tarkoituksena on tutkia plasman, joka on saatu sydämenpysähdyksen jälkeisistä potilaista, joita hoidettiin lumelääkettä, 3 g/vrk tai 10 g/vrk C-vitamiinia, vaikutusta endoteelisolujen elinkelpoisuuteen ja taustalla oleviin oksidatiivisiin reitteihin.